Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Angiotensin Converting Enzyme

Inhibitor (ACE-I)

dan Proteksi Vaskular

Muhammad Natsir Akil*, H. Syakib Bakri**

*Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis

Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universtias Hasanuddin, Makassar

**Staf pada Sub Divisi Ginjal-Hipertensi Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Hasanuddin, Makassar

PENDAHULUAN

Pada tahun 1956 Skeggs menemukan suatu enzim yang

dapat mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II yang di-

kenal dengan nama angiotensin-converting enzyme (ACE).

Selanjutnya oleh Cushman dan Ondetti ditemukan obat yang

dapat menghambat aktifitas ACE yaitu angiotensin-converting

enzyme inhibitor (ACE-I) yang pada awalnya digunakan untuk

pengobatan hipertensi

(1)

Pada tahun 1970 setelah ditemukannya ACE-I yang dapat

digunakan peroral maka selain digunakan untuk pengobatan

hipertensi ACE-I juga bermanfaat untuk pengobatan gagal

jantung

(2)

Selain digunakan untuk pengobatan hipertensi dan gagal

jantung, ACE-I diduga mempunyai efek lain yang penting yaitu

dapat mencegah terjadinya proses aterosklerosis

(3)

Pemahaman mengenai manfaat ACE-I untuk pengobatan

hipertensi, gagal jantung dan proteksi terhadap terjadinya

disfungsi endotel didasarkan pada pengetahuan tentang sistim

renin-angiotensin aldosteron (RAA). Renin dihasilkan oleh

ginjal sebagai respon terhadap adanya katekolamin, penurunan

kadar natrium plasma, dan penurunan aliran darah ginjal. Renin

selanjutnya mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I,

yang merupakan dekapeptida yang tidak aktif. Angiotensin I

diubah menjadi angiotensin II oleh ACE

(4)

. Angiotensin II

mempunyai banyak efek yang berperan terhadap terjadinya

hipertensi, gagal jantung dan proses aterosklerosis. Angiotensin

II terjadinya hipertensi, gagal jantung dan proses aterosklerosis.

Angiotensin II berefek vasokonstruktor kuat, meningkatkan

aktifitas sistim saraf simpatis, merangsang produksi aldosteron,

sebagai faktor pertumbuhan (growth factor), meningkatkan

agregasi trombosit dan adhesi monosit, merangsang terbentuk-

nya plasminogen activator inhibitor (PAI), memacu terbentuk-

nya endotelin dan meningkatkan produksi radikal bebas

(5,6,7)

Di samping berperan pada sistim RAA, ACE-I juga ber-

pengaruh pada sistim kinin-kalikkrein. Angiotensin converting

enzyme yang identik dengan klininase II menyebabkan pengin-

aktifan bradikinin, sehingga pemberian ACE-I dengan sendiri-

nya akan menyebabkan peningkatan kadar bradikinin. Selain

berefek vasodilator langsung, bradikinin juga menyebabkan

rangsangan produksi dan pelepasan nitric oxide (NO/endo-

thelium-derivad relaxing factor (EDRF), prostasiklin, dan

endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) dari endo-

telium vaskuler

(7,8,9)

MEKANISME PROTEKSI VASKULER ACE-I

Melalui pengaruhnya pada sistim RAA dan sistim kinin-

kalikrein, maka ACE-I diduga memegang peranan dalam peng-

hambatan aterosklerosis melalui beberapa mekanisme sebagai

berikut

(10)

Efek antiproliferasi dan antimigrasi.

Perbaikan dan atau restorasi fungsi endotel.

Proteksi ruptur plak.

Efek antitrombosis.

Efek antihipertensi.

Efek antiproliferasi dan antimigrasi

Data hasil penelitian in vitro dan in vivo mendapatkan

bahwa angiotensin II dapat menyebabkan proliferasi dan per-

tumbuhan sel otot polos pembuluh darah, yang merupakan me-

kanisme penting dalam hal progresi dan terbentuknya lesi

aterosklerotik angiotensin II juga dapat merangsang terbentuk-

nya chemoattractant yang menyebabkan akumulasi sel-sel

netrofil. Pengurangan migrasi sel-sel netrofil dan penghambat-

an proliferasi dan pertumbuhan sel-sel otot polos pembuluh

darah akibat penggunaan ACE-I dengan sendirinya akan dapat

mencegah terbentuknya lesi aterosklerotik

(10)

Perbaikan dan restorasi fungsi endotel

Endotelium yang sehat mengontrol keseimbangan antara

vasokonstriksi dan vasodilatasi, promosi dan inhibisi pertum-

buhan sel, prokoagulasi dan antikoagulasi, proinflamasi dan

antiinflamasi, serta oksidasi dan antioksidasi. Endotelium be-

Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001 7

respon baik terhadap rangsangan fisik (misalnya shear stress)

maupun terhadap senyawa kimia yang beredar dalam darah

dengan mensintesis dan melepaskan banyak senyawa biologi

aktif. Zat-zat ini berdifusi ke arah dinding pembuluh darah

untuk mempengaruhi otot polos vaskuler dan sel-sel mononuk-

lear atau juga dapat berdifusi ke arah lumen yang dapat mem-

pengaruhi permukaan lumen pembuluh darah

(11)

. Senyawa-

senyawa tersebut selanjutnya terlibat dalam pengaturan tonus

vaskuler dan mempertahankan fluiditas dari darah

(12-15)

Disfungsi endotel diartikan sebagai ketidakseimbangan

antara faktor-faktor relaksasi dan kontraksi, antara faktor-fakor

antikoagulan dan prokoagulan, antara faktor-faktor yang meng-

hambat pertumbuhan dan proliferasi dengan yang memacu per-

tumbuhan dan proliferasi sel

(16,17)

Ketidakseimbangan ini dapat terjadi oleh karena berku-

rangnya sintesis atau pelepasan faktor-faktor protektif (misal-

nya endothelium-derived relaxing factors/EDRF, prostasiklin/

PG12) atau bertambahnya sintesis atau pelepasan faktor-faktor

kontraksi, prokoagulan, pemacu pertumbuhan (growth promo-

tors) atau dapat juga kedua-duanya

(15)

Disfungsi endotel menyebabkan berbagai kelainan kardio-

vakuler antara lain vasopasme arteri koroner dan serebral, pe-

nyakit arteri perifer, trombosis, aterosklerosis, hipertensi berat,

dan gagal jantung

(3)

Beberapa faktor risiko yang dapat menyebabkan terjadinya

disfungsi endotel antara lain: shear stress dan peningkatan te-

kanan darah, LDL teroksidasi, hipoksia, iskemia, infeksi, me-

rokok, defisiensi estrogen pasca menopause, hiperglikemia,

hiperinsulinemia, dan hiperhomosisteinemia

(11,18)

Penghambatan ACE dapat memperbaiki atau mengembali-

kan fungsi endotel. Efek dari ACE-I ini utamanya diperantarai

oleh akumulasi bradikinin. Bradikinin mempunyai efek vasodi-

lator langsung dan juga menyebabkan pelepasan NO (EDRF)

yang merupakan vasodilator kuat dan menyebabkan terbentuk-

nya prostasiklin/PG12 yang juga berefek vasodilator

(4,10)

. Oleh

karena itu obat-obatan seperti ACE-I yang dapat mengembali-

kan fungsi endotel oleh peningkatan pembentukan NO dan

prostasiklin melalui akumulasi bradikinin, dapat memproteksi

terjadinya disfungsi endotel

(9)

Di samping efek vasodilatasi, NO juga dapat menghambat

agregasi dan adhesi platelet, adhesi monosit, mitogenesis dan

proliferasi sel otot polos pembuluh darah, oksidasi LDL, eks-

presi molekul adhesi, produksi endotelin, hal-hal tersebut ber-

peran dalam pencegahan berkembangnya lesi aterosklerotik se-

bagai respon kerusakan vaskuler

(19)

. Pada jalur NO ini ACE-I

berperan pada penghambatan terbentuknya angiotensin II,

dimana angiotensin II menstimulasi oksidasi NADH/NADPH

dari sel-sel endotel dan sel-sel otot polos vaskuler. Oksidasi

NADH/NADPH menyebabkan peningkatan produksi anion

superoksida yang pada akhirnya menyebabkan berkurangnya

NO oleh karena bereaksi dengan anion superoksida

(20)

Perbaikan fungsi endotel dan reaktifitas vaskuler dapat di-

perantarai oleh penghambatan terbentuknya angiotensin II.

Angiotensin II merangsang terbentuknya endotelin

(10,21)

. Endo-

telin adalah peptida vasokonstriktor sangat kuat yang dihasil-

kan oleh stimulasi hormon-hormon vasopressor, platelet-de-

reived factors, produk-produk koagulasi, dan sitokin. Sebaik-

nya NO, prostasiklin, dan faktor-faktor penghambat dari sel

otot polos mengurangi produksi endotelin

(22)

. Endotelin pada

sel-sel otot polos vaskuler berefek promitogenik dan hiper-

trofik, dan menstimulasi produksi matriks. Efek ini dalam

jangka panjang menyebabkan dinding pembuluh darah bertam-

bah tebal dan diameter semakin kecil

(23)

Aldosteron berdampak pada disfungsi endotel. Pada pe-

nelitian penderita dengan aldosteronisme primer, perbaikan dis-

fungsi endotel terjadi setelah pengangkatan tumor yang meng-

hasilkan aldosteron

(10)

. Hambatan terbentuknya angiotensin II

oleh pengaruh ACE-I selanjutnya akan mengurangi produksi

aldosteron

(1)

Perlindungan ruptur plak

Angiotensin-converting enzyme dapat mengurangi kecen-

derungan terjadinya ruptur plak melalui beberapa mekanisme.

Mekanisme ACE-I dapat mencegah ruptur plak melalui efek

langsung pada penghambatan terbentuknya angiotensin II.

Angiotensin II memacu terbentuknya endotelin. Dengan ada-

nya lesi aterosklerosis, pelepasan endotelin akan memacu ter-

jadinya ruptur plak. Penghambatan terbentuknya angiotensin II

dengan sendirinya akan meniadakan efek ini

(10)

Hipomagnesemia telah dibuktikan dapat menyebabkan pe-

ningkatan reaktifitas vaskuler koroner dan potensial menyebab-

kan ruptur plak. Orang-orang yang tinggal pada daerah dengan

kadar magnesium rendah telah dibuktikan mempunyai insiden

tinggi untuk terjadinya infark miokard, dan penelitian eksperi-

mental hipomagnesemia mendukung terjadinya spasme arteri

koroner. Efek yang bermanfaat dari ACE-I adalah dapat

meningkatkan kadar magnesium pada serum dan jaringan

(10)

Efek antitrombosis

Efek ACE-I pada trombosis arterial melalui efek pada pla-

telet dan sistim fibrinolitik. Beberapa peneliti telah mendapat-

kan bahwa kaptopril dapat menghambat agregasi platelet. Di-

dapatkan penurunan pelepasan vasokonstriktor dari platelet

seperti tromboxane A2 dan platelet-derived growth factor.

Telah dibuktikan pada trombosit manusia terdapat reseptor

angiotensin II. Kerja ACE-inhibitor pada platelet dihubungkan

dengan hambatan terbentuknya angiotensin II. Agregasi pla-

telet juga dapat ditekan melalui peningkatan produksi prosta-

siklin dan EDRF, yang diinduksi oleh peningkatan kadar bra-

dikinin maupun peningkatan serum magnesium

(10)

Sel-sel endotel menghasilkan dan mengsekresi plasmino-

gen activator inhibitor-I (PAI-I) dan tissue-type plasminogen

activator(TPA)

(8)

. Penelitian in vitro membuktikan bahwa

angiotensin II secara selektif menginduksi produksi dan sekresi

PAI-I pada sel endotel. Plasminogen activator inhibitor-I me-

rupakan inhibitor fisiologi penting terhadap TPA pada plasma,

dan peningkatan kadar PAI berpengaruh terhadap patogenesis

penyakit tromboemboli

(10)

Efek antihipertensi

Angiotensin-converting enzyme inhibitor efektif dalam

menurunkan tekanan darah, dan tidak menimbulkan efek meta-

bolik yang tidak diinginkan terhadap kadar lipid merupakan

glukosa darah

(10)

Berbagai mekanisme antihipertensi dari ACE-I antara

lain

(19,24)

Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001

ACE-I menurunkan kadar angiotensin II yang beredar

dalam daerah, sehingga akan menyebabkan vasodilatasi.

ACE-I mengatur dan menghambat sistim saraf simpatis,

sehingga pelepasan norepinefrin dari neuron terminal di-

hambat.

ACE-I menyebabkan penurunan pelepasan endotelin dari

pembuluh darah, sedangkan endotelin merupakan vasokonstrik-

tor kuat.

ACE-I menyebabkan peningkatan bradikinin yang selan-

jutnya merangsang produksi vasodilator NO, prostasiklin, dan

EDHF.

ACE-I menyebabkan peningkatan renal blood flow dan

hambatan terbentuknya aldosteron sehingga mencegah terjadi-

nya retensi air dan natrium.

RINGKASAN

Selain digunakan untuk mengobatkan hipertensi dan gagal

jantung, ACE-I ternyata mempunyai efek yang lebih penting

yaitu dapat mencegah terjadinya disfungsi endotel yang me-

rupakan tanda awal terjadinya proses aterosklerosis.

Pemahaman mengenai manfaat ACE-I untuk pengobatan

hipertensi, gagal jantung, dan proteksi terhadap terjadinya dis-

fungsi endotel didasarkan pada pengetahuan tentang sistim

RAA dan sistim kinin-kalikrein.

Efek vaskuloprotektif ACE-I didapakan melalui efek se-

bagai antiproliferasi dan antimigrasi, perbaikan dan restorasi

fungsi endotel, proteksi ruptur plak, efek anti trombosis, dan

efek antihipertensi.

KEPUSTAKAAN

Opie LH. ACE-Inhibitor, Coronary artery disease, ischemia, arrhythmias,

and postinfarct protection, other preventative studies. In: Angiotensin

Converting Enzyme Inhibitors: scientific basis for clinical use, 2

edition, Author's Publishing House, New York 1992: 268-86.

2. Massie BM. Angiotensin-converting enzyme inhibitor in mild to

moderate congestive heart failure : an evolving approach. Am J

Hypertens 1998; 1: 402S-9S.

Carretaro OA: Angiotensin converting enzyme inhibitors and endothelial

dysfunction. Am J Hypertens 1995; 8: 42S-4S.

Vanhoutte PM, Bouglanger CM, Mombouli JV. Endothelium-derived

relaxing factors and converting enzyme inhibition. Am J Cardiol 1975;

76: 3E-11E.

Flavahan NA, Vanhoutte PM. Endothelial cell singnaling and endothelial

dysfunction. Am J Hypertens 1995; 8: 28S-41S.

Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and inhibition of converting

enzyme, Eur Heart J 1998; 19: J7-J15.

Horning B, Arakawa N, Drexler H. Effect ACE inhibition on endothelial

dysfunction in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19

(Suppl G): 648-53.

Mombouli JV, Vanhoutte PM. Endothelial function after converting-

enzyme inhibition. Medicographia 1996; 18: 35-40.

Wiemer G, Scholkens BA, Linz W. Endothelial protection by converting

enzyme inhibitors. Cardiovasc Res 1994; 28: 166-72.

10.

Lonn EM, Yusuf S, Jha P et al. Emerging role of angiotensin-converting

enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1990;

90: 2056-66.

11.

Parmley WW. Evolution of angiotensin-converting enzyme inhibition in

hypertension, heart failure, and vascular protection. Am J Med 1998; 105:

275-315.

12.

Drexler H. Endothelial dysfunction : clinical implication. Prog

Cardiovasc Dis 1997; 39: 287-324.

13.

Drexler H. Hypertension, heart failure, and endothelial function. Am J

Cardiol 1998; 82: 205-25.

14.

Massie BM. Angiotensin-converting enzyme inhibitor in mild to

moderate congestive heart failure : an evolving epproach. Am J

Hypertens 1998; 1: 402S-9.

15.

Pepine C. Endothelial dysfunction and its role in the cycle of

cardiovascular disease. Can J Cardiol 1998; 14 (Suppl D): 5D-7D.

16.

De Meyer GRY, Herman AG. Vascular endothelial dysfunction. Prog

Cardiovasc Dis 1997; 39: 325-42.

17.

Rubanyi GM. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and

disease. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: S1-S14.

18.

Quyyumi AA. Endothelial function in health and disease: new insights

into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med 1998; 105: 32S-9S.

19.

Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J,

1997; 18 (Suppl E): E19-E29.

20.

Cannon RO. Potential mechanisms for the effect of angiotensin-

converting enzyme inhibitors on endothelial dysfunction: the role of nitric

oxide. Am J Cardiol 1998; 82: 8S-10S.

21.

Pepine CJ. The effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on

endothelial dysfunction: Potential role in myocardial isnemia. Am J

Cardiol 1998; 82: 23S-7S.

22.

Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z: Endothelium-derived

contracting factors. Hypertension 1992; 19: 117-30.

23.

Steward D: Update on endothelin. Can J Cardiol 1998; 14 (Suppl D):

11D-3D.

24.

Lijnen HE, Collen D. Endothelium in hemostasis and thrombosis. Prog

Cardiovasc Dis 1997; 39: 343-50.

25.

Mombouli JV, Vanhoutte PM. Endothelium derived hyperpolarizing

factor(s) an the potentiation of klinis by converting enzyme inhibitors.

Am J Hypertens 1995; 8: 19S-7S.

Cermin Dunia Kedokteran No. 132, 2001 9