MASTER MINI KADATE

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

484

PENDAHULUAN

Pada tatalaksana berbagai penyakit ginjal proteinurik seperti

glomerulosklerosis fokal segmental (GSFS), sindrom nefrotik

resisten steroid, dan lain-lain telah digunakan kortiko-steroid,

siklofosfamid, klorambusil, dan siklosforin yang diberikan per oral

dalam jangka lama dengan hasil yang bervariasi. Meskipun telah

banyak laporan keberhasilan, tetapi ada yang kurang memuaskan

karena berbagai hal misalnya ketidakteraturan minum obat, minum

obat yang tidak berkesinambungan, atau tingginya paparan infeksi,

sehingga para peneliti mencari metode pengobatan dengan hasil

yang lebih baik dan efek samping yang lebih jarang. Terapi puls

(pulse therapy) merupakan salah satu pilihan pengobatan ter-

hadap penyakit ginjal proteinurik ini. Terapi puls yang biasa pada

anak adalah metilprednisolon dan siklofosfamid. Untuk mening-

katkan angka keberhasilannya, maka terapi puls biasanya dikom-

binasi dengan kortikosteroid atau obat alkilating oral.

(1)

Terapi puls adalah pemberian obat dosis tinggi sekaligus dengan

cara bolus intravena. Kepustakaan menunjukkan bahwa terapi

puls telah digunakan terhadap berbagai penyakit seperti vaskulitis

reumatoid, artritis reumatoid, sklerosis multipel, granulomatosis

Wagener, penyakit paru eosinofilik, hemosi-derosis paru idiopa-

tik, leukemia, dan beberapa penyakit ginjal. Beberapa penyakit

ginjal anak tidak responsif terhadap kortikosteroid dan imunosu-

presan oral sehingga terindikasi untuk terapi puls.

(2-,5)

Pada

beberapa penelitian terbukti bahwa siklofosfamid puls dan

metilprednisolon puls lebih efektif dibandingkan dengan siklofos-

famid oral dan steroid oral dosis tinggi dalam menginduksi remisi

dan mencegah gagal ginjal terminal (GGT) dengan efek samping

yang lebih ringan.

(6,7)

TERAPI PULS

Indikasi

Beberapa penyakit ginjal proteinurik anak yang ditatalaksana

dengan terapi puls antara lain: nefritis lupus kelas IV atau nefritis

lupus proliferatif difus

,(7-10)

lupus eritematosus sis-temik infantil,

(6)

glomerulosklerosis fokal segmental (GS-FS),

(4,11,12)

glomerulone-

fritis membranoprolifetarif tipe I,

(13)

nefritis purpura Henoch-

Schonlein berat,

(5,14)

glomerulonefritis berat,

(2)

dan sindrom nefrotik

resisten steroid.

(3)

Terapi Puls pada

Penyakit Ginjal Proteinurik Anak

Sudung O. Pardede

Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK

Terapi metilprednisolon dan siklofosfamid puls telah digunakan dalam tatalaksana berbagai penyakit ginjal

baik pada dewasa maupun anak. Beberapa penyakit ginjal yang telah ditatalaksana dengan terapi puls ini

antara lain nefritis lupus, glomerulo-sklerosis fokal segmental, glomerulonefritis membranoproliferatif tipe I,

glomerulo-nefritis berat, nefritis purpura Henoch-Schonlein, dan sindrom nefrotik resisten steroid. Berbagai

regimen telah digunakan tetapi biasanya diberikan metilprednisolon 30 mg/kgbb 3 hari seminggu dan siklofos-

famid 500-1000 mg/m

luas permukaan badan satu kali sebulan selama 6 bulan. Dibandingkan dengan pem-

berian steroid dan siklofosfamid oral jangka lama, terapi puls dengan metilprednisolon dan siklofosfamid ini

umumnya memberikan hasil yang lebih baik dengan efek samping yang lebih rendah. Beberapa efek samping

steroid yang dapat terjadi antara lain katarak, osteoporosis, retardasi pertumbuhan, hipertensi, meningkatnya

risiko infeksi, dan nekrosis avaskular; sedangkan efek samping siklofosfamid yang ditemukan antara lain alope-

sia, pucat, kuku kebiruan, leukopeni, steril, nekrosis avaskular, fraktur osteoporosis, sistitis hemoragik, dan

infeksi seperti sepsis, Herpes zoster, dan infeksi jamur.

Kata kunci : terapi puls, metilprednisolon, siklofosfamid, glomerulonefritis

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

483

TINJAUAN PUSTAKA

Mekanisme imunosupresi sel punca mesenchymal masih terus

dipelajari, namun hingga saat ini diperkirakan bahwa sel punca

ini mampu menghasilkan beberapa mediator antara lain

indoleamine 2,3,-dioxygenase dan Galectin-1 yang memiliki efek

imunosupresi.

Dalam rekomedasi ISCT, sel punca dikatakan memenuhi kriteria

untuk disebut sel punca mesenchymal bila memiliki karakteristik

yang ditampilkan pada Tabel 1 (Dominici et al 2006).

Gambar 5. Sel punca mesenchymal dalam kondisi yang sesuai dapat

menghasilkan sel tulang rawan (chondrocyte), sel pembangun tulang keras

(osteoblast), dan sel lemak (adipocyte).

Saat ini sel punca telah dikembangkan sebagai terapi berbagai

peyakit termasuk kelainan hematologi (leukemia, anemia,

thalasemia, dst), penyakit degeneratif (gangguan pembuluh

darah, infark jantung, penyembuhan luka), terapi kerusakan

cartilage pada cedera sendi, Sel punca mesenchymal digunakan

dalam metode pencegahan terjadinya graft vs host reaction

pada transplantasi allogenic, serta pemanfaatan sifat imunosu-

presi pada penderita penyakit autoimun.

Saat ini penelitian sel punca terus berkembang dan begitu

banyak penemuan baru yang dilaporkan setiap harinya. Oleh

karena itu untuk memperoleh informasi terkini masyarakat

khususnya para dokter perlu terus memantau setiap publikasi

ilmiah yang dihasilkan dari pengembangan sel punca ini.

DAFTAR PUSTAKA

Kolf CM, Cho E, Tuan RS. Mesenchymal stromal cells.Biology of adult mesenchymal

stem cells: regulation of niche, self-renewal and differentiation. Arthritis Res.

Ther. 2007. 9:204.

Deans RJ, Moseley AB. Mesenchymal stem cells:biology and potential clinical

uses. Exp Hematol. 2000. 28:875-884.

Hill J, Zalos G, Halcox JPJ, dkk. Circulating Endothelial Progenitor Cells, Vascular

Function, and Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2003;348;593-600

Atkinson K, Champlin R, Ritz J,. Fibbe WE, Ljungman P, Brenner MK. Clinical

Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplanatation. 3rd ed. Cambridge

University Press. 2004. Hlm 38-90

Turksen K. Methods in Molecular Biology. Embryonic stem cells methods and

protocols. 2002. vol. 185. Humana Press New Jersey. Hlm 5

Miura M, Gronthos S, Zhao M, Lu B, Fisher LW, Robey PG, Shi S. SHED: Stem cells

from human exfoliated deciduous teeth. PNAS 2003. 100(10): 5807 5812

Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, Takahashi K, Ichisaka T, Aoi T, Okita K,

Mochiduki Y, Takizawa N , Yamanaka S. Generation of induced pluripotent stem

cells without Myc from mouse and human fibroblasts. Nature Biotechnol. 2008.

26(1):101-106

Nicola MD, Carlo-Stella C, Magni M, Milanesi M, Longoni PD, Matteucci P,

Grisanti S,. Gianni AM. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte

proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood. 2002.

99:3838-3843

Habib N, Levicar N, Gordon M, Jiao L, Fisk N. Stem Cell Repair and Regeneration.

Volume 2. Imperial College Press. 2007. Hlm 85-169

Sardjono CT, Setiawan M, Frisca, Saputra V, Aniko G, Sandra F. Application of a

modified method for stem cell isolation from lipoaspirates in a basic lab. Med. J.

Indon. 2009 :91-95

Patel SA, Sherman L, Munoz J, Rameshwar P. Immunological properties of

mesenchymal stem cells and clinical implications Arch. Immunol. Ther. Exp. 2008.

56, 1 8

Meng X, Ichim TE, Zhong J, Rogers A, Yin Z, Jackson J, Wang H, Ge W, Bogin V,

Chan KW, Thébaud B, Riordan NH.. Endometrial regenerative cells: A novel stem

cell population. J. Translational Med. 2007. 5:57.

Hill J, Zalos G, Halcox JPJ, dkk. Circulating Endothelial Progenitor Cells, Vascular

Function, and Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2003;348;593-600

Catatan:

Di Indonesia telah dibentuk suatu asosiasi peneliti sel punca yaitu Asosiasi

Sel Punca Indonesia (ASPI) yang terbuka bagi seluruh warga yang

memiliki minat dalam penelitian sel punca. Bagi yang berminat untuk

mendaftar (keanggotaan gratis), dapat menghubungi redaksi CDK.

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

485

TINJAUAN PUSTAKA

Cara

Obat yang sering digunakan dalam terapi puls adalah metilpred-

nisolon dengan dosis 15-30 mg/kgbb/hari dan siklo-fosfamid

500-1000 mg/kgbb/hari.

Terdapat berbagai cara pemberian terapi puls.

1. Metilprednisolon

a. Metilprednisolon dengan dosis 30 mg/kgbb (maksimum 1500

mg) dilarutkan dalam 50-100 ml dekstrose 5%, diberikan melalui

infus selama 1 jam

1,11,15,16

atau dapat juga selama 6 jam.

(5)

Selama pemberian perlu pemantauan tanda vital terutama

tekanan darah dan frekuensi jantung.

(1,11,16)

Terapi puls diberikan

selang sehari 3 kali seminggu pada minggu 1 sampai 2.

Pada minggu 3 sampai 10 metil-prednisolon 30 mg/kgbb diberi-

kan satu kali seminggu, pada minggu 11 sampai 18 metilpredni-

solon 30 mg/kgbb diberikan setiap 2 minggu, pada minggu 19

sampai 50 metilprednisolon 30 mg/kgbb diberikan setiap 4

minggu, dan pada minggu 51 sampai 82 metilprednisolon 30

mg/kgbb diberikan setiap 8 minggu. Mulai minggu ke tiga diberi-

kan prednison oral dengan dosis 2 mg/kgbb/hari selang sehari

dan pada minggu ke sebelas prednison diturunkan secara

perlahan-lahan sampai minggu ke-82.

Jika dengan pengobatan ini terdapat perbaikan yang menetap,

maka obat alkilating tidak diberikan. Obat alkilating diberikan jika

tetap terdapat proteinuri nefrotik persisten setelah 10 minggu

pengobatan metilprednisolon puls atau jika pada mulanya ter-

dapat perbaikan tetapi diikuti dengan peningkatan proteinuri

bermakna. Biasanya diberi siklo-fosfamid 2-2,5 mg/kgbb/hari

atau klorambusil 0,2 mg/kgbb/ hari selama 8-12 minggu.

(4,11,16)

Tabel 1. Regimen terapi metilprednisolon puls

(11,16)

b. Metilprednisolon puls 1.000 mg/1,73 m

LPB diberikan dengan

bantuan pompa infus dalam 6 jam sebanyak 3 kali selang sehari.

Setelah itu diberikan prednison 30 mg/m

LPB setiap hari selama

1 bulan, kemudian 30 mg/ m

LPB selang se-hari selama 2 bulan,

dan 15 mg/m

LPB selang sehari selama 2 minggu. Pemberian seri

metilprednisolon puls ini dapat dilanjutkan sampai 8 bulan

hingga 4 tahun, tergantung pada gejala klinis penyakit.

(5)

c. Bergstein dan Andreoli (1995) memberikan metil-prednisolon

puls 30 mg/kgbb/dosis (maksimum 1,5 g) secara infus intravena

dalam 50 100 ml cairan dekstrose 5% selama 30-60 menit,

diberikan selang sehari sebanyak 6 kali diikuti dengan prednison

2 mg/kgbb/hari (maksimum 60 mg/hari) dosis tunggal selang

sehari selama rerata 37 bulan (12-66 bulan) atau prednison 2

mg/kgbb/hari selama 1 bulan dan ke-mudian diturunkan secara

perlahan-lahan.

(8,10,17)

Penghentian pengobatan bergantung pada

stabilitas klinis penyakit.

(13)

2. Siklofosfamid

a. Siklofosfamid 500 mg/m

LPB dalam 250 ml NaCl 0,9%,

diberikan melalui infus perlahan-lahan dalam 3-4 jam untuk

menurunkan risiko mual dan muntah. Selain itu dianjurkan juga

pemberian cairan per oral dengan jumlah banyak selama 24 jam

berikut dan dianjurkan sering berkemih untuk menurunkan risiko

sistitis hemoragik. Siklofosfamid puls diberikan setiap bulan

selama 6 bulan. Prednison 60 mg/m

LPB diberikan setiap hari

selama 2 bulan, dilanjutkan dengan pemberian selang sehari

(alternate day) selama 4 bulan, dan selanjutnya dengan dosis 30

mg/m

LPB selang sehari selama 6 bulan. Satu tahun setelah

dosis awal siklofosfamid intravena dan prednison, steroid

diturunkan secara perlahan-lahan 10 mg per bulan dan dihenti-

kan dalam 2-6 bulan tergantung dosis awal.

(12)

b. Siklofosfamid puls diberikan dalam 100 - 150 ml dekstrose 5%

selama 1 jam diikuti hidrasi dengan infus dekstrose 5% dalam

NaCl 0.5% 2 l/m

LPB yang diberikan selama 24 jam. Setelah

pemberian awal, siklofosfamid puls diberikan setiap bulan selama

6 bulan sehingga menjadi 7 dosis dan di-lanjutkan setiap 3 bulan

sampai 3 tahun. Pada permulaan siklo-fosfamid diberikan

dengan dosis 500 mg/m

LPB, dinaikkan menjadi 750 mg/m

LPB

sampai 1000 mg/ m2 LPB.

(9)

c. Siklofosfamid puls diberikan dengan dosis 750 mg/m

LPB.

Setelah terapi siklofosfamid puls, pasien mendapat hidrasi

intravena selama 24 jam dan dianjurkan sering berkemih. Pada

awalnya siklofosfamid puls diberikan setiap 1-2 bulan tergan-

tung aktivitas penyakit. Dosis dikurangi jika klirens kreatinin <40

ml/menit. Setelah dosis total 6 kali, pengobatan dihentikan jika

tidak terdapat bentuk aktif penyakit. Dosis ini dapat dilanjutkan

www.Kalbe.co.id

1 - 2

30 mg/kgbb 3x/minggu

3 -10

30 mg/kgbb

2 mg/kgbb/

setiap 1 minggu

selang sehari

11 - 18

30 mg/kgbb

setiap 2 minggu

Dosis diturunkan

19 - 50

30 mg/kgbb

Dosis diturunkan

setiap 4 minggu

perlahan-lahan

51 - 82

30 mg/kgbb

Dosis diturunkan

setiap 8 minggu

perlahan-lahan

Minggu

Dosis

metilprednisolon

Jumlah

dosis

Pemberian

prednison

3 -10

30 mg/kgbb

2 mg/kgbb/

setiap 1 minggu 8

selang sehari

19 - 50

30 mg/kgbb

Dosis diturunkan

setiap 4 minggu 6

perlahan-lahan

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

487

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

488

Baqi dkk. (1996) memberikan metilprednisolon puls selama 10 hari

dan dilanjutkan dengan prednison oral pada 20 pasien nefritis

lupus. Pada kelompok 30 pasien lainnya diberikan siklofosfamid

puls setiap bulan selama 6 bulan yang dilanjutkan dengan siklo-

fosfamid puls setiap 3 bulan selama 3 tahun. Selain itu diberikan

juga prednison oral. Ternyata tidak terdapat perbedaan hasil

pengobatan pada kedua kelompok tersebut.

(17)

Moroni dkk. (1998) melaporkan bahwa dengan metilprednisolon

puls 3 kali dan prednison oral dan kloram-busil, maka kemungkinan

pasien nefritis lupus tidak gagal ginjal dalam 10 tahun sebesar

92% sedangkan pada kelompok kontrol sebesar 60%. Remisi

total atau remisi parsial lebih sering didapatkan pada kelompok

yang mendapat regimen pengobatan metilprednisolon puls.

(20)

Risiko peningkatan kreatinin serum setelah 5 tahun lebih tinggi

pada pasien yang mendapat metilprednisolon puls dibandingkan

dengan siklofosfamid puls (55% vs 25%). Pada nefritis lupus,

kemungkinan relaps setelah 5 tahun lebih besar pada pasien

yang mendapat siklofosfamid puls selama 6 bulan dibandingkan

dengan yang mendapat siklofosfamid puls jangka lama (55% vs

10%). Selain itu siklofosfamid puls lebih efektif daripada

metilprednisolon puls dalam hal pemeliharaan fungsi ginjal.

(10)

Siklofosfamid puls dapat menurunkan risiko relaps, menurunkan

risiko gagal ginjal, menghambat evolusi gambaran kresentik,

menurunkan kebutuhan prednison, memperbaiki keadaan klinis

dengan meningkatnya Hb, menurunkan aktivitas LES yang di-

tandai dengan penurunan komplemen serum dan ekskresi protein

24 jam, dan memperbaiki fungsi ginjal.

(9)

Pada nefritis lupus difus proliferatif, siklofosfamid puls setiap 3

bulan lebih efektif daripada prednison dosis tinggi dalam mence-

gah gagal ginjal. Siklofosfamid puls lebih efektif dalam mengin-

duksi terjadinya remisi pada penyakit ginjal yang berat. Hal ini

terlihat dari stabilnya kreatinin serum, proteinuri yang berkurang,

dan sindrom nefrotik yang remisi.

(7)

Menurut Niaudet (2000), selama 5 tahun tidak ada perbedaan

hasil pengobatan antara pemberian prednison dosis tinggi dengan

sikofosfamid puls, tetapi setelah 5 tahun terlihat bahwa insidens

gagal ginjal lebih tinggi pada pasien yang mendapat prednison

dosis tinggi. Hasil pengobatan dengan siklofosfamid puls lebih

baik dibandingkan dengan siklofos-famid oral atau kombinasi

dengan azatioprin.

(10)

Valeri dkk, (1994) melaporkan peningkatan klirens kreatinin dari

76,2 ± 7,8 ml/menit menjadi 83,7 ± 7,4 ml/menit setelah 6 bulan

pengobatan siklofosfamid puls dan menjadi 87,6 ± 9,1 ml/menit

setelah 12 bulan pengobatan. Setelah 6 bulan pengobatan,

kadar kreatinin serum > 1,2 mg/dl didapatkan pada 7/19 (37%)

pasien dan setelah 12 bulan pada 6/19 (32%) dan tidak berubah

sampai 5 tahun. Setelah 1 tahun sindrom nefrotik mengalami

remisi pada 8/10 (80%) pasien. Rerata protein urin kuantitatif 24

jam menurun dari 6,2 ± 1,5 g/hari menjadi 2,2 ± 0,7 g/hari

setelah 6 bulan dan menjadi 1,1 ± 0,3 g/hari setelah 12 bulan

pengobatan. Pada awal penelitian, 29 % pasien dengan komple-

men rendah dan 15% dengan antibodi anti-DNA yang mening-

kat. Setelah 12 bulan, 10% pasien dengan komplemen rendah

dan 5% dengan peningkatan antibodi anti-DNA. Pada akhir

pengamatan, terdapat 5/20 (25%) mengalami kegagalan terapi.

Gejala ekstrarenal seperti ruam kulit, artralgia-artritis, anemi,

leukopeni, dan serositis berkurang atau hilang dalam waktu 3

bulan.

(7)

Eiser dkk. (1993) melaporkan bahwa dengan siklofosfamid puls,

didapatkan perbaikan klinis berupa penurunan kreatinin serum

setelah 6 bulan dan 12 bulan pengobatan dan perbedaan ini

bermakna dibandingkan penurunan kreatinin serum pada

pemberian siklofosfamid oral. Komplemen C

meningkat dari 68

mg/l menjadi 87 mg/l setelah 1 tahun. Albumin meningkat dari

27 ± 6 g/l menjadi 32 ± 6 g/l pada 6 bulan pengobatan dan

menjadi 34 ± 5 g/l pada 12 bulan pengobatan. Proteinuri

berkurang bermakna setelah 6 bulan. Ekskresi protein urin 24 jam

berkurang dari 4,97 ± 3,21 g/24 jam menjadi 2,76 ± 2,42 g/24

jam pada 6 bulan pengobatan dan menjadi 2,57 ± 2,29 g/24 jam

pada 12 bulan pengobatan. Pemeliharaan fungsi ginjal lebih baik

dengan siklofosfamid puls dibandingkan dengan siklofosfamid

oral.

(18)

Lehman dkk. (1989) mengobati 16 pasien nefritis lupus dengan

siklofosfamid puls setiap bulan selama 6 bulan yang dilanjutkan

dengan pemberian setiap 3 bulan. Setelah 1 tahun terdapat

perbaikan bermakna pada ekskresi protein urin, kadar Hb,

komplemen C

dan C

, dan klirens kreatinin. Hb meningkat dari

11,3 ± 0,5 g/dl menjadi 12,4 ± 0,4 g/dl setelah 6 bulan dan

menjadi 13,1 ± 0,3 g/dl setelah 1 tahun. Kreatinin serum turun

dari 1.07 ± 0,3 mg/dl menjadi 0.69 ± 0,06 mg/dl setelah 6 bulan

dan menjadi 0.69 ± 0.05 mg/dl setelah 1 tahun. Klirens kreatinin

meningkat dari 96,8 ± 12,2 ml/menit/1,73 m

menjadi 118,3 ±

24,3 ml/menit/1,73 m

setelah 6 bulan dan menjadi 120,8 ± 13,8

ml/menit/1,73 m

setelah 1 tahun. Pada pasien dengan klirens

kreatinin < 100 ml/menit/1,73 m

, klirens kreatinin meningkat dari

57,5 ± 11 ml/menit/1,73m

menjadi 128,0 ± 46,2 ml/menit/1,73m

setelah 6 bulan dan menjadi 121 ± 24,8 ml/menit/1,73 m

setelah 1 tahun. Kadar C

meningkat dari 52,0 ± 5,9 mg/dl

menjadi 108,8 ± 11,9 mg/dl setelah 6 bulan dan menjadi 108,0

± 13,7 setelah 1 tahun. Kadar C

meningkat dari 7,6 ± 0,9 mg/dl

sampai 2 atau 3 kali 6 dosis. Prednison 1 mg/kgbb/hari diberikan

setiap hari selama 6 minggu, kemudian diturunkan menjadi 40

mg dan 20 mg selang sehari.

(18)

d. Siklofosfamid puls diberikan melalui infus selama 1 jam dengan

dosis 500 mg-1.000 mg/m

LPB dan dilakukan hidrasi yang

adekuat dengan anjuran sering berkemih. Siklofosfamid puls ini

diberikan setiap 3 bulan selama 4 tahun atau sampai minimal 18

bulan dalam keadaan remisi.

(15,19)

e. Siklofosfamid puls diberikan setiap bulan selama 12 bulan

dengan dosis 500 mg/m

LPB pada bulan pertama, 750 mg/m

LPB pada bulan kedua, dan selanjutnya 1.000 mg/ m

LPB.

(15)

f. Siklofosfamid puls dengan dosis 750 mg-1.000 mg/m

LPB

diberikan setiap bulan sampai 6 bulan dilanjutkan dengan siko-

fosfamid puls dosis yang sama setiap 3 bulan

(10,17)

selama 2 -3

tahun.

(10)

Prednison diberikan dengan dosis 0,5 mg/kgbb/hari

yang kemudian diturunkan perlahan-lahan.

(10,17)

3. Metilprednisolon dengan siklofosfamid

a. Metilprednisolon puls 20 mg/kgbb/hari diberikan dalam 2 jam

selama 3 hari. Setelah pemberian metilprednisolon intravena,

dilakukan hidrasi melalui intravena dilanjutkan dengan pembe-

rian siklofosfamid 500 mg/m

LPB dicampur dengan Mesna

(uromitexan) 360 mg/m

LPB dalam 100 ml dekstrose 5% per

infus selama 2 jam, diikuti dengan hidrasi intravena. Infus Mesna

diberikan lagi setelah 2-4 jam, 6 jam, dan 10 jam. Setelah

metilprednisolon puls, prednison diberikan dengan dosis 2

mg/kgbb/hari dan kemudian diturunkan perlahan-lahan. Infus

siklofosfamid diberikan setiap bulan selama 6 bulan dengan dosis

dinaikkan hingga 750-1000 mg/m

LPB. Setelah pemberian 6 kali

setiap bulan, siklofosfamid puls diberikan setiap 3 bulan.

Regimen ini diberikan dalam tata laksana lupus eritematosus

sistemik infantil.

(6)

b. Metilprednisolon 30 mg/kgbb/dosis diberikan selama 3 hari

berturut-turut diikuti dengan siklofosfamid puls dengan dosis 0,5

g/m

LPB/dosis sekali sebulan selama 6 bulan. Prednison 2

mg/kgbb diberikan selang sehari.

(4,10)

c. Siklofosfamid puls dengan dosis 500 mg-750 mg/m

LPB

diberikan setiap bulan sampai 6 bulan; dosis dinaikkan sampai

1 g/m

LPB selama leukosit > 3.000/mm

. Kemudian diberi

kortikosteroid dosis tinggi seperti metilprednisolon iv puls 1 g per

hari selama 3 hari atau prednison selang sehari; selanjutnya dosis

diturunkan perlahan-lahan. Pasien mendapat hidrasi selama 24

jam sebelum dan sesudah terapi siklofosfamid.

(7)

Selain dengan siklofosfamid puls, ada yang memberikan metil-

prednisolon puls dengan siklofosfamid oral atau klorambusil.

Metilprednisolon puls diberikan dengan dosis 30 mg/kgbb/hari

selama 3 hari berturut-turut diikuti dengan prednison 45 mg/m

LPB/ hari dan diturunkan perlahan-lahan selama 3 bulan, siklofos-

famid 2 mg/kgbb/hari selama 2 bulan, dan dipiridamol 5 mg/

kgbb/hari selama 6 bulan.

(14)

Moroni dkk. (1998) memberikan

metilprednisolon puls 3 kali diikuti dengan prednison oral 0,5

mg/kgbb/hari pada bulan ke 1,3, dan 5 dan klorambusil 0,2 mg/

kgbb/hari pada bulan 2, 4, dan 6. Regimen ini diberikan untuk

tatalaksana nefritis lupus.

(20)

HASIL PENGOBATAN

Metilprednisolon puls telah terbukti cukup efektif dalam tatalak-

sana sindrom nefrotik resisten steroid, glomerulonefritis berat,

dan nefritis purpura Henoch-Schonlein. Siklofosfamid intermiten

intravena telah digunakan pada sindrom nefrotik kelainan minimal

dan lupus eritematosus sistemik yang melibatkan ginjal.

(2,3,4,5)

GSFS merupakan kelainan yang relatif sulit diobati dengan hasil

yang umumnya tidak memuaskan. Pada mulanya sekitar

15-23% GSFS responsif terhadap steroid, tetapi sebagian besar

akan berlanjut menjadi gagal ginjal kronik pada waktu 10 tahun

setelah onset.

(21)

Di Amerika Serikat, pengobatan GSFS dengan

steroid dan obat alkilating jangka lama dan intensif memberikan

hasil yang memuaskan, namun tidak berhasil baik di negara ber-

kembang karena masalah ketidakteraturan kontrol, kesinambungan

pengobatan, dan paparan infeksi yang tinggi.

(4)

Pemberian siklofosfamid intravena intermiten telah terbukti lebih

baik daripada prednison dan sitostatik oral dalam meng-induksi

remisi pada glomerulonefritis dan menurunkan risiko terjadinya

GGT dengan efek samping yang lebih ringan.

(6)

Pada nefritis

lupus, siklofosfamid puls intravena yang diberikan setiap 3 bulan

ternyata lebih efektif daripada kortikosteroid oral dosis tinggi

dalam mencegah terjadinya gagal ginjal.

(22)

Metilprednisolon puls mempunyai efek antiinflamasi dan imuno-

supresi yang poten dan cepat. Pada nefritis lupus, metilprednisolon

puls dan sikofosfamid puls lebih baik dibandingkan dengan

steroid dan sikofosfamid oral jangka lama meskipun ada juga

laporan dengan hasil tidak berbeda bermakna.

(7,9,10)

Pada nefritis lupus, pemberian metilprednisolon puls dapat

menghilangkan gejala ekstrarenal dengan cepat dan memper-

baiki laju filtrasi glomerulus (LFG) dengan kreatinin serum yang

cepat menjadi normal. Siklofosfamid puls dapat menyebabkan

perbaikan klinis dan remisi

(7,8,10)

dengan efek samping yang sama

dengan pemberian prednison oral jangka lama.

(8)

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

487

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

488

Baqi dkk. (1996) memberikan metilprednisolon puls selama 10 hari

dan dilanjutkan dengan prednison oral pada 20 pasien nefritis

lupus. Pada kelompok 30 pasien lainnya diberikan siklofosfamid

puls setiap bulan selama 6 bulan yang dilanjutkan dengan siklo-

fosfamid puls setiap 3 bulan selama 3 tahun. Selain itu diberikan

juga prednison oral. Ternyata tidak terdapat perbedaan hasil

pengobatan pada kedua kelompok tersebut.

(17)

Moroni dkk. (1998) melaporkan bahwa dengan metilprednisolon

puls 3 kali dan prednison oral dan kloram-busil, maka kemungkinan

pasien nefritis lupus tidak gagal ginjal dalam 10 tahun sebesar

92% sedangkan pada kelompok kontrol sebesar 60%. Remisi

total atau remisi parsial lebih sering didapatkan pada kelompok

yang mendapat regimen pengobatan metilprednisolon puls.

(20)

Risiko peningkatan kreatinin serum setelah 5 tahun lebih tinggi

pada pasien yang mendapat metilprednisolon puls dibandingkan

dengan siklofosfamid puls (55% vs 25%). Pada nefritis lupus,

kemungkinan relaps setelah 5 tahun lebih besar pada pasien

yang mendapat siklofosfamid puls selama 6 bulan dibandingkan

dengan yang mendapat siklofosfamid puls jangka lama (55% vs

10%). Selain itu siklofosfamid puls lebih efektif daripada

metilprednisolon puls dalam hal pemeliharaan fungsi ginjal.

(10)

Siklofosfamid puls dapat menurunkan risiko relaps, menurunkan

risiko gagal ginjal, menghambat evolusi gambaran kresentik,

menurunkan kebutuhan prednison, memperbaiki keadaan klinis

dengan meningkatnya Hb, menurunkan aktivitas LES yang di-

tandai dengan penurunan komplemen serum dan ekskresi protein

24 jam, dan memperbaiki fungsi ginjal.

(9)

Pada nefritis lupus difus proliferatif, siklofosfamid puls setiap 3

bulan lebih efektif daripada prednison dosis tinggi dalam mence-

gah gagal ginjal. Siklofosfamid puls lebih efektif dalam mengin-

duksi terjadinya remisi pada penyakit ginjal yang berat. Hal ini

terlihat dari stabilnya kreatinin serum, proteinuri yang berkurang,

dan sindrom nefrotik yang remisi.

(7)

Menurut Niaudet (2000), selama 5 tahun tidak ada perbedaan

hasil pengobatan antara pemberian prednison dosis tinggi dengan

sikofosfamid puls, tetapi setelah 5 tahun terlihat bahwa insidens

gagal ginjal lebih tinggi pada pasien yang mendapat prednison

dosis tinggi. Hasil pengobatan dengan siklofosfamid puls lebih

baik dibandingkan dengan siklofos-famid oral atau kombinasi

dengan azatioprin.

(10)

Valeri dkk, (1994) melaporkan peningkatan klirens kreatinin dari

76,2 ± 7,8 ml/menit menjadi 83,7 ± 7,4 ml/menit setelah 6 bulan

pengobatan siklofosfamid puls dan menjadi 87,6 ± 9,1 ml/menit

setelah 12 bulan pengobatan. Setelah 6 bulan pengobatan,

kadar kreatinin serum > 1,2 mg/dl didapatkan pada 7/19 (37%)

pasien dan setelah 12 bulan pada 6/19 (32%) dan tidak berubah

sampai 5 tahun. Setelah 1 tahun sindrom nefrotik mengalami

remisi pada 8/10 (80%) pasien. Rerata protein urin kuantitatif 24

jam menurun dari 6,2 ± 1,5 g/hari menjadi 2,2 ± 0,7 g/hari

setelah 6 bulan dan menjadi 1,1 ± 0,3 g/hari setelah 12 bulan

pengobatan. Pada awal penelitian, 29 % pasien dengan komple-

men rendah dan 15% dengan antibodi anti-DNA yang mening-

kat. Setelah 12 bulan, 10% pasien dengan komplemen rendah

dan 5% dengan peningkatan antibodi anti-DNA. Pada akhir

pengamatan, terdapat 5/20 (25%) mengalami kegagalan terapi.

Gejala ekstrarenal seperti ruam kulit, artralgia-artritis, anemi,

leukopeni, dan serositis berkurang atau hilang dalam waktu 3

bulan.

(7)

Eiser dkk. (1993) melaporkan bahwa dengan siklofosfamid puls,

didapatkan perbaikan klinis berupa penurunan kreatinin serum

setelah 6 bulan dan 12 bulan pengobatan dan perbedaan ini

bermakna dibandingkan penurunan kreatinin serum pada

pemberian siklofosfamid oral. Komplemen C

meningkat dari 68

mg/l menjadi 87 mg/l setelah 1 tahun. Albumin meningkat dari

27 ± 6 g/l menjadi 32 ± 6 g/l pada 6 bulan pengobatan dan

menjadi 34 ± 5 g/l pada 12 bulan pengobatan. Proteinuri

berkurang bermakna setelah 6 bulan. Ekskresi protein urin 24 jam

berkurang dari 4,97 ± 3,21 g/24 jam menjadi 2,76 ± 2,42 g/24

jam pada 6 bulan pengobatan dan menjadi 2,57 ± 2,29 g/24 jam

pada 12 bulan pengobatan. Pemeliharaan fungsi ginjal lebih baik

dengan siklofosfamid puls dibandingkan dengan siklofosfamid

oral.

(18)

Lehman dkk. (1989) mengobati 16 pasien nefritis lupus dengan

siklofosfamid puls setiap bulan selama 6 bulan yang dilanjutkan

dengan pemberian setiap 3 bulan. Setelah 1 tahun terdapat

perbaikan bermakna pada ekskresi protein urin, kadar Hb,

komplemen C

dan C

, dan klirens kreatinin. Hb meningkat dari

11,3 ± 0,5 g/dl menjadi 12,4 ± 0,4 g/dl setelah 6 bulan dan

menjadi 13,1 ± 0,3 g/dl setelah 1 tahun. Kreatinin serum turun

dari 1.07 ± 0,3 mg/dl menjadi 0.69 ± 0,06 mg/dl setelah 6 bulan

dan menjadi 0.69 ± 0.05 mg/dl setelah 1 tahun. Klirens kreatinin

meningkat dari 96,8 ± 12,2 ml/menit/1,73 m

menjadi 118,3 ±

24,3 ml/menit/1,73 m

setelah 6 bulan dan menjadi 120,8 ± 13,8

ml/menit/1,73 m

setelah 1 tahun. Pada pasien dengan klirens

kreatinin < 100 ml/menit/1,73 m

, klirens kreatinin meningkat dari

57,5 ± 11 ml/menit/1,73m

menjadi 128,0 ± 46,2 ml/menit/1,73m

setelah 6 bulan dan menjadi 121 ± 24,8 ml/menit/1,73 m

setelah 1 tahun. Kadar C

meningkat dari 52,0 ± 5,9 mg/dl

menjadi 108,8 ± 11,9 mg/dl setelah 6 bulan dan menjadi 108,0

± 13,7 setelah 1 tahun. Kadar C

meningkat dari 7,6 ± 0,9 mg/dl

sampai 2 atau 3 kali 6 dosis. Prednison 1 mg/kgbb/hari diberikan

setiap hari selama 6 minggu, kemudian diturunkan menjadi 40

mg dan 20 mg selang sehari.

(18)

d. Siklofosfamid puls diberikan melalui infus selama 1 jam dengan

dosis 500 mg-1.000 mg/m

LPB dan dilakukan hidrasi yang

adekuat dengan anjuran sering berkemih. Siklofosfamid puls ini

diberikan setiap 3 bulan selama 4 tahun atau sampai minimal 18

bulan dalam keadaan remisi.

(15,19)

e. Siklofosfamid puls diberikan setiap bulan selama 12 bulan

dengan dosis 500 mg/m

LPB pada bulan pertama, 750 mg/m

LPB pada bulan kedua, dan selanjutnya 1.000 mg/ m

LPB.

(15)

f. Siklofosfamid puls dengan dosis 750 mg-1.000 mg/m

LPB

diberikan setiap bulan sampai 6 bulan dilanjutkan dengan siko-

fosfamid puls dosis yang sama setiap 3 bulan

(10,17)

selama 2 -3

tahun.

(10)

Prednison diberikan dengan dosis 0,5 mg/kgbb/hari

yang kemudian diturunkan perlahan-lahan.

(10,17)

3. Metilprednisolon dengan siklofosfamid

a. Metilprednisolon puls 20 mg/kgbb/hari diberikan dalam 2 jam

selama 3 hari. Setelah pemberian metilprednisolon intravena,

dilakukan hidrasi melalui intravena dilanjutkan dengan pembe-

rian siklofosfamid 500 mg/m

LPB dicampur dengan Mesna

(uromitexan) 360 mg/m

LPB dalam 100 ml dekstrose 5% per

infus selama 2 jam, diikuti dengan hidrasi intravena. Infus Mesna

diberikan lagi setelah 2-4 jam, 6 jam, dan 10 jam. Setelah

metilprednisolon puls, prednison diberikan dengan dosis 2

mg/kgbb/hari dan kemudian diturunkan perlahan-lahan. Infus

siklofosfamid diberikan setiap bulan selama 6 bulan dengan dosis

dinaikkan hingga 750-1000 mg/m

LPB. Setelah pemberian 6 kali

setiap bulan, siklofosfamid puls diberikan setiap 3 bulan.

Regimen ini diberikan dalam tata laksana lupus eritematosus

sistemik infantil.

(6)

b. Metilprednisolon 30 mg/kgbb/dosis diberikan selama 3 hari

berturut-turut diikuti dengan siklofosfamid puls dengan dosis 0,5

g/m

LPB/dosis sekali sebulan selama 6 bulan. Prednison 2

mg/kgbb diberikan selang sehari.

(4,10)

c. Siklofosfamid puls dengan dosis 500 mg-750 mg/m

LPB

diberikan setiap bulan sampai 6 bulan; dosis dinaikkan sampai

1 g/m

LPB selama leukosit > 3.000/mm

. Kemudian diberi

kortikosteroid dosis tinggi seperti metilprednisolon iv puls 1 g per

hari selama 3 hari atau prednison selang sehari; selanjutnya dosis

diturunkan perlahan-lahan. Pasien mendapat hidrasi selama 24

jam sebelum dan sesudah terapi siklofosfamid.

(7)

Selain dengan siklofosfamid puls, ada yang memberikan metil-

prednisolon puls dengan siklofosfamid oral atau klorambusil.

Metilprednisolon puls diberikan dengan dosis 30 mg/kgbb/hari

selama 3 hari berturut-turut diikuti dengan prednison 45 mg/m

LPB/ hari dan diturunkan perlahan-lahan selama 3 bulan, siklofos-

famid 2 mg/kgbb/hari selama 2 bulan, dan dipiridamol 5 mg/

kgbb/hari selama 6 bulan.

(14)

Moroni dkk. (1998) memberikan

metilprednisolon puls 3 kali diikuti dengan prednison oral 0,5

mg/kgbb/hari pada bulan ke 1,3, dan 5 dan klorambusil 0,2 mg/

kgbb/hari pada bulan 2, 4, dan 6. Regimen ini diberikan untuk

tatalaksana nefritis lupus.

(20)

HASIL PENGOBATAN

Metilprednisolon puls telah terbukti cukup efektif dalam tatalak-

sana sindrom nefrotik resisten steroid, glomerulonefritis berat,

dan nefritis purpura Henoch-Schonlein. Siklofosfamid intermiten

intravena telah digunakan pada sindrom nefrotik kelainan minimal

dan lupus eritematosus sistemik yang melibatkan ginjal.

(2,3,4,5)

GSFS merupakan kelainan yang relatif sulit diobati dengan hasil

yang umumnya tidak memuaskan. Pada mulanya sekitar

15-23% GSFS responsif terhadap steroid, tetapi sebagian besar

akan berlanjut menjadi gagal ginjal kronik pada waktu 10 tahun

setelah onset.

(21)

Di Amerika Serikat, pengobatan GSFS dengan

steroid dan obat alkilating jangka lama dan intensif memberikan

hasil yang memuaskan, namun tidak berhasil baik di negara ber-

kembang karena masalah ketidakteraturan kontrol, kesinambungan

pengobatan, dan paparan infeksi yang tinggi.

(4)

Pemberian siklofosfamid intravena intermiten telah terbukti lebih

baik daripada prednison dan sitostatik oral dalam meng-induksi

remisi pada glomerulonefritis dan menurunkan risiko terjadinya

GGT dengan efek samping yang lebih ringan.

(6)

Pada nefritis

lupus, siklofosfamid puls intravena yang diberikan setiap 3 bulan

ternyata lebih efektif daripada kortikosteroid oral dosis tinggi

dalam mencegah terjadinya gagal ginjal.

(22)

Metilprednisolon puls mempunyai efek antiinflamasi dan imuno-

supresi yang poten dan cepat. Pada nefritis lupus, metilprednisolon

puls dan sikofosfamid puls lebih baik dibandingkan dengan

steroid dan sikofosfamid oral jangka lama meskipun ada juga

laporan dengan hasil tidak berbeda bermakna.

(7,9,10)

Pada nefritis lupus, pemberian metilprednisolon puls dapat

menghilangkan gejala ekstrarenal dengan cepat dan memper-

baiki laju filtrasi glomerulus (LFG) dengan kreatinin serum yang

cepat menjadi normal. Siklofosfamid puls dapat menyebabkan

perbaikan klinis dan remisi

(7,8,10)

dengan efek samping yang sama

dengan pemberian prednison oral jangka lama.

(8)

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

489

TINJAUAN PUSTAKA

menjadi 17,2 ± 2,6 mg/dl setelah 6 bulan dan menjadi 15,9 ± 2,2

setelah 1 tahun. Ekskresi protein urin 24 jam menurun dari 3121

± 913 mg/24 jam menjadi 2178 ± 670 mg/24 jam setelah 6

bulan dan menjadi 1016 ± 364 mg/24 jam setelah 1 tahun.

(9)

Saberi dan Jones (1998) memberikan siklofosfamid puls pada

lupus eritematosus sistemik infantil dan terdapat remisi total

selama 2 tahun setelah dosis terakhir siklofosfamid puls. Pembe-

rian obat ini dapat ditoleransi oleh pasien dan tidak terdapat efek

samping selama pengobatan.

(6)

Dalam tatalaksana GSFS, pemberian metilprednisolon puls dan

siklofosfamid puls memberikan hasil yang baik. Adhikari dkk.

(1997) mengobati 7 pasien GSFS dengan metil-prednisolon puls

dan diamati selama 21-42 bulan Dilaporkan bahwa edema

menghilang dalam 2-4 minggu pengobatan, hematuri berkurang

atau hilang dalam 6-12 minggu pengobatan, dan LFG membaik

pada semua pasien kecuali pada 1 pasien yang mengalami GGT.

Satu pasien mengalami remisi total.

Pada 5 pasien GSFS lainnya diberikan siklofosfamid puls dengan

hasil 2 pasien remisi total, 1 pasien remisi parsial, 1 pasien tidak

terjadi remisi, dan 1 pasien meninggal karena infeksi berat.

Edema dan proteinuri hilang dalam 4 minggu. Terdapat perbai-

kan poteinuri, rasio protein/ kreatinin, dan hematuri, serta LFG

membaik dalam 1-3 bulan.

(4)

Peneliti lain melaporkan bahwa pada akhir pengamatan (0,75-

12,5 tahun) pemberian metilprednisolon puls pada 32 pasien

GSFS resisten steroid, didapatkan 21/32 (66%) pasien mengalami

remisi total, 3/32 (9%) dengan proteinuri ringan, 2/32 (6%)

pasien dengan proteinuri sedang, dan 6/32 (19%) dengan protei-

nuri nefrotik. Di antara 11 pasien yang tidak remisi, 3/11 menga-

lami GGT, 5/11 dengan penurunan LFG, dan 3/11 pasien tetap

dengan proteinuri persisten dan LFG yang normal.

(11,16)

Pada laporan Ichikawa dan Fogo (1996), dengan pemberian

metilprednisolon puls dan obat alkilating oral terhadap 25 pasien

FSGS resisten steroid dengan umur rata-rata 7,4 tahun, didapat-

kan remisi total pada 60% pasien ; pada 20% tidak ada efek

pengobatan setelah diamati selama ± 55 bulan.

(21)

Rennet dkk. (1999) melaporkan remisi total selama pengamatan

pada 7 dari 10 pasien GSFS resisten steroid yang mendapat

siklofosfamid puls. Satu pasien mengalami perbaikan klinis dan

albumin darah normal, tetapi masih terdapat proteniuri dan

didiagnosis sebagai remisi parsial, dan pada 2 pasien tidak terjadi

remisi.

(12)

Dalam tatalaksana glomerulonefritis membranoproliferatif tipe I,

metilprednisolon puls memberikan hasil baik. Bergstein dan

Andreoli (1995) mengobati 16 pasien glomerulonefritis membra-

noproliferatif tipe I dengan metilprednisolon puls. Dengan terapi

ini terdapat perbaikan bermakna albumin serum, klirens kreati-

nin, dan ekskresi protein urin setelah 3 bulan pengobatan dan

perbaikan ini menetap selama pengamatan 20,8 bulan (1 sampai

74 bulan). Pada awalnya, hematuri didapatkan pada 13/16

pasien, dan setelah 3 bulan terapi didapatkan pada 8/16 pasien

dan pada 2/16 pasien pada akhir pengamatan. Albumin serum

meningkat dari 2,66 ± 0,69 g/dl sebelum terapi menjadi 3,76 ±

0,39 g/dl pada 3 bulan setelah terapi dan 3,89 ± 0,66 g/dl pada

akhir pengamatan. Klirens kreatinin meningkat dari 97 ± 37 ml/

menit/1,73 m

sebelum terapi menjadi 129 ± 26 ml/menit/1,73

pada 3 bulan setelah terapi dan 127 ± 38 ml/menit/1,73 m

pada akhir pengamatan. Pada akhir pengamatan, klirens kreati-

nin normal pada semua pasien dan tetap tidak ada proteinuri ; 10

pasien remisi komplit dengan urinalisis, klirens kreatinin, dan

ekskresi protein yang normal.

(13)

Dalam tatalaksana nefritis purpura Henoch-Schonlein, pemberian

metilprednisolon puls memberikan hasil yang baik. Niaudet dan

Habib (1998) memberikan metilprednisolon puls pada 38 pasien

nefritis purpura Henoch-Schonlein dengan lama pengamatan 5

tahun 7 bulan (1-16 tahun). Pada akhir peng-amatan (1-16

tahun), 27/38 pasien mengalami perbaikan klinis, 3 pasien

dengan kelainan urin minimal, 4 pasien tetap mengalami nefro-

pati persisten, dan 4 lagi menjadi GGT. Ekskresi protein urin turun

dari 162 ± 68 mg/kgbb/hari menjadi 38 ± 15 mg/kgbb/hari,

bahkan pada 12 pasien tidak terdapat proteinuri. Satu tahun

setelah pengobatan, rerata ekskresi protein urin menjadi 17 ± 6

mg/kgbb/hari. Klirens kreatinin menjadi normal kembali pada 3

pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal pada awal pe-

ngobatan. Di antara 38 pasien nefritis purpura Henoch-Schonlein

ini, 2 pasien dengan glomerulonefritis proliferatif endokapiler

mengalami remisi total; pada 4 pasien glomerulonefritis fokal dan

segmental dengan kresen < 50%, 3 mengalami remisi total dan

1 dengan kelainan urin minimal. Di antara 11 pasien glomeru-

lonefritis endodan ekstrakapiler dengan kresen < 50%, 8 menga-

lami penyembuhan secara klinis, 1 dengan kelainan urin minimal,

dan 2 dengan nefropati persisten. Di antara 21 pasien glomeru-

lonefritis endodan ekstrakapiler dengan kresen 50%, 14 pasien

remisi total, 1 pasien dengan kelainan urin minimal, 2 pasien

dengan nefropati persisten, dan 4 pasien mengalami GGT.

(5)

Oner dkk. (1995) mengobati nefritis purpura Henoch-Schonlein

dengan gabungan metilprednisolon puls, siklofos-famid, dan

dipiridamol. Pada akhir pengamatan (9-39 bulan), 7 di antara 12

pasien mengalami remisi total, 3 dengan kelainan urin minimal,

www.kalbe.co.id

TINJAUAN PUSTAKA

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

492

dan 1 dengan insufisiensi ginjal ringan. LFG menjadi normal pada

10/12 pasien (80-95 ml/menit/1,73 m

) dan pada 2/12 pasien LFG

tetap rendah yaitu 35 ml/menit/1,73m

. Setelah 2-20 bulan

(rerata 8,2 + 1 bulan) protein urin turun pada 10/12 pasien dan

tanpa proteinuri pada 8/12 pasien. Tujuh (58%) pasien menga-

lami remisi total dan tidak terjadi relaps selama 9-39 bulan, 3

pasien remisi parsial dengan proteinuri atau hematuri, 1 pasien

proteinuri seperti sindrom nefrotik selama 10 bulan, dan 1 pasien

mengalami GGT.

(14)

Elhance dkk. (1994) melaporkan 7 pasien sindrom nefrotik

resisten steroid dengan hasil pengobatan yang baik yaitu remisi

total setelah pemberian siklofosfamid puls dan tidak terdapat

efek samping pengobatan.

(23)

Yorgin dkk. (2001) melaporkan 9

di antara 11 pasien sindrom nefrotik resisten steroid mengalami

remisi sedangkan 2 lainnya tidak.

(1)

EFEK SAMPING

Kortikosteroid dosis tinggi mempunyai efek antiinflamasi yang

kuat dan cepat dan pemakaian jangka lama akan menekan

sistem imun. Kortikosteroid umumnya menurunkan respons

imun, baik secara langsung maupun melalui perubahan distribusi

subpopulasi limfosit.

(14)

Siklofosfamid akan mengganggu sintesis dan fungsi DNA, serta

mempengaruhi sel B maupun sel T, lebih berat pada sel B.

Siklofosfamid akan dimetabolisme dalam tubuh menjadi akrolein,

produk sangat toksik yang diekskresi dalam urin, dan dapat

menyebabkan sistitis hemoragik. Oleh karena itu, perlu hidrasi

yang adekuat sebelum, selama, dan sesudah pemberian siklofos-

famid puls minimal 24 jam untuk mencegah komplikasi pada

kandung kemih,

(7)

dapat juga diberikan Mesna yang berfungsi

mengikat metabolit siklofosfamid dalam urin.

(10)

Pemberian imunosupresan dihentikan jika terdapat sepsis,

penekanan sumsum tulang yang ditandai dengan hemoglobin <

10 g/dl, leukosit > 3.000/ul, trombosit < 100.000/ul, dan hiper-

tensi yang tidak terkontrol.

(4)

Berbagai kepustakaan menyebutkan bahwa efek samping

metilprednisolon dan siklofosfamid puls tidak sering ditemukan

dan biasanya lebih ringan dibandingkan dengan pemberian per

oral jangka lama. Hal ini mungkin karena jumlah sampel sedikit,

efek samping tidak terdeteksi sehingga tidak dilaporkan karena

sebagian besar pasien merupakan anak-anak, atau efek samping

lebih jarang karena dosis kumulatif yang lebih rendah. Belum ada

laporan mengenai efek samping terapi puls jangka lama

sehingga diperlukan pemantauan lebih lanjut terhadap kemung-

kinan timbulnya efek samping di kemudian hari.

(1)

Efek samping metilprednisolon

Efek samping steroid dapat berupa hipertensi, diabetes melitus,

obesitas, hirsutisme, striae, sindrom Cushing, gagal tumbuh,

akne, katarak, osteoporosis, nekrosis avaskular, ulkus peptikum,

dan meningkatnya risiko infeksi. Meskipun demikian, terapi

metilprednisolon puls dapat ditoleransi dengan baik oleh anak

tanpa efek samping yang bermakna,

(4,5,9,16)

pemberian

metilprednisolon puls dapat menyebabkan disritmia jantung atau

fibrilasi atrium.

(1)

Nausea merupakan efek samping yang sering ditemukan selama

dan setelah pemberian metilprednisolon puls yaitu pada sekitar

20% pasien 21 dan Yorgin dkk. (2001) melaporkan pada 1/11

(9%) pasien.

(1)

Dengan pemberian metilprednisolon puls,

hipertensi didapatkan pada 17%-20%,

(16,21)

Adhikari dkk,

(1997) melaporkan pada 2 di antara 7 pasien.

(4)

Katarak didapat-

kan pada 20%-22%

(16,21)

sedangkan Adhikari dkk, (1997)

mendapatkan katarak subkapsular pada 1/7 pasien,

(4)

Bergstein

dan Andreoli (1995) mendapatkan katarak posterior tanpa

gangguan penglihatan pada 1/16 pasien.

(13)

Yorgin dkk. (2001)

melaporkan katarak pada 1/11 (9%). Katarak biasanya terjadi jika

dosis kumulatif > 1000 mg/kgbb.

(1)

Hambatan per-tumbuhan

didapatkan pada 17% - 20 % pasien.

(11,16,21)

Bergstein dan

Andreoli (1995) melaporkan hambatan pertumbuhan yang

mengalami pacu tumbuh setelah obat dihentikan pada 5 di

antara 16 pasien.(

13)

Metilprednisolon puls menyebabkan leuko-

peni reversibel pada 20% pasien.

(21)

Efek samping siklofosfamid

Siklofosfamid dapat menyebabkan beberapa efek samping

seperti depresi sumsum tulang, gangguan saluran cerna,

alo-pesia, pucat, kuku berwarna kebiruan, nekrosis avaskular,

fraktur osteoporosis, sistitis hemoragik, dan infeksi seperti sepsis,

infeksi Herpes zoster, infeksi jamur. Efek jangka panjang dapat

berupa toksisitas gonad yang menyebabkan azoospermia dan

infertilitas, fibrosis paru, fibrosis ovarium, dan meningkatnya risiko

keganasan.

(4,10,12,15,19)

Untuk mengurangi efek samping siklofosfamid puls, dapat

dilakukan hidrasi adekuat, pemberian Mesna (uromitexan), dan

mengurangi dosis. Pada pasien dengan kelainan ginjal dan hati,

digunakan dosis 500 mg/m

LPB. Jika jumlah leukosit < 2000

/mm

maka dosis tidak boleh dinaikkan. Jika granulosit < 1.000/

atau leukosit total < 2.000/mm

, dosis siklofosfamid di-

kurangi menjadi 25% atau 125 mg/m

LPB.

(6,9,10,12,18)

Siklofosfamid puls sering menyebabkan neutropenia yang

dapat menimbulkan infeksi terutama Herpes zoster.

(10)

Mendoza

dan Tune (1995) melaporkan leukopeni pada 19% pasien,

(16)

CDK 173/vol.36 no.7/November - Desember 2009

491

TINJAUAN PUSTAKA

Eiser dkk (1993) mendapatkan leukopeni pada 3/12 pasien,

(18)

Valeri dkk. (1994) menemukan leukopeni (leukosit < 2.000/ul)

pada 1/20 pasien tanpa disertai infeksi,

(7)

sedangkan Niaudet dan

Habib (1998) tidak menemukan leukopeni dan infeksi dalam

pemberian siklofosfamid puls.

(5)

Adhikari dkk (1997) melaporkan bahwa infeksi merupakan efek

samping utama yang terjadi 2 minggu setelah pemberian siklo-

fosfamid puls dosis kedua.

(4)

Valeri dkk., (1994) melaporkan 3 di

antara 20 pasien nefritis lupus mengalami infeksi berat.

(7)

Dooley

dkk. (1997) melaporkan infeksi Herpes zoster pada 12/19 pasien,

sepsis pada 9/19 pasien, infeksi jamur pada 4/19 pasien, nekrosis

avaskular pada 5/19,

(19)

sedangkan Eiser dkk. (1993) melaporkan

infeksi Herpes zoster dan empiema pneumokokus pada masing-

masing 1/12 pasien.

(18)

Gangguan saluran cerna berupa nausea dan muntah bisanya

ringan dan terjadi dalam 24 jam pemberian siklofosfamid.

(7,9,10)

Alopesia dapat terjadi pada semua pasien dan biasanya terjadi

dalam 6 bulan pertama

(9,10)

;Valeri dkk. (1994) mendapatkan

alopesia pada 4/20 pasien. Hipogammaglobulinemi ditemukan

pada 1/16 pasien setelah 6 bulan dan menjadi normal setelah

obat dikurangi atau dihentikan.

(7)

Gejala lain adalah kejang karena

hiponatremi dan erupsi bulosa pada masing-masing 1/16 pasien,

(9)

dan obesitas pada 1/12 pasien.

(18)

Sistitis hemoragik jarang di-

temukan. Tidak didapatkan sistitis hemoragik dan keganasan

selama 60 bulan pengamatan.

(9,7,19)

Obat alkylating berkaitan dengan meningkatnya insidens keganasan

seperti leukemia mielogen dan insidens sterilitas. Risiko sterilitas

akibat toksisitas gonad lebih besar pada laki-laki daripada perem-

puan. Dilaporkan bahwa azoospermia dapat bersifat ireversibel.

Insidens sterilitas dilaporkan sebesar 15-20% bergantung pada

dosis kumulatif. Toksisitas siklo-fosfamid dapat terjadi jika dosis

kumulatifnya > 200-250 mg/kgbb.

Meskipun pada beberapa laporan tidak ditemukan efek samping

ini, tetapi tetap perlu dipantau

(16)

. Risiko amenore bergantung

pada usia saat terapi dan dosis. Pada pemberian siklofosfamid

puls selama 6 bulan, risiko amenore lebih rendah jika pasien

berumur < 25 tahun; ± 25% pasien > 30 tahun akan mengalami

amenore. Jika jumlah total pemberian siklofosfamid puls menca-

pai 15 kali, maka kejadian amenore sebesar 17% pada pasien

< 25 tahun dan hampir 100% pada pasien > 30 tahun

(7)

. Efek

samping siklofosfamid puls setiap bulan dengan dosis 750 mg/m

luas permukaan badan lebih ringan dibandingkan dengan

siklofosfamid oral dengan dosis 2 mg/ kgbb/hari.

(7,10)

Siklofosfamid puls dapat ditoleransi oleh anak dan tidak selalu

menyebabkan efek samping. Tidak didapatkan efek samping

setelah pemberian siklofosfamid puls.

(12,23)

Dosis siklofosfamid

puls dapat dinaikkan menjadi 1.000mg/m

LPB jika leukosit tetap

lebih dari 3.000/ul.

(10)

KESIMPULAN

Metilprednisolon dan siklofosfamid puls merupakan terapi yang

memberikan hasil baik pada berbagai penyakit ginjal anak seperti

sindrom nefrotik resisten steroid, GSFS, glomerulonefritis mem-

branoproliferatif tipe I, nefritis lupus, dan nefritis purpura Henoch-

Schonlein. Remisi dapat terjadi pada sebagian besar kasus dengan

efek samping yang lebih ringan dibandingkan penggunaan steroid

dan siklofosfamid oral jangka lama.

DAFTAR PUSTAKA

1. Yorgin PD, Krasher J, Al-Uzri AY. Pulse methylprednisolone treatment of idiopathic

steroid-resistant nephritic syndrome. Pediatr Nephrol 2001;16:245-50.

2. Cole BR, Brockleband JT, Kienstra RA, Kissane JM, Robson AM. Pulse methylprednisolone

therapy in the treatment of severe glomerulonephritis. J Pediatr 1976; 88:307-14.

3. Waldo FB, Benfield MR, Kohaut EC. Methylprednisolone treatment of patients with

steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 1992;6:503-5.

4. Adhikari M, Bhimma R, Coovadia HM. Intensive pulse therapies for focal glomerulosclerosis

in South African children. Pediatr Nephrol 1997;11:423-8.

5. Niaudet P, Habib R. Methylprednisolone pulse therapy in the treatment of severe forms of

Schonlein-Henoch purpura nephritis. Pediatr Nephrol 1998;12:238-43.

6. Saberi MS, Jones BA. Remission of infantile systemic lupus erythematosus with intravenous

cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 1998;12:136-8.

7. Valeri A, Radhakrisnan J, Esres D, D'Agati V, Kopelman R, Pernis A, dkk. Intravenous pulse

cyclophosphamide treatment of severe lupus nephritis: a prospective five-year study. Clin

Nephrol

1994;42:71-8.

8. Barron KS, Person DA, Brewer EJ, Beale MG, Robson AM. Pulse methylprednisolone therapy

in diffuse proliferative lupus nephritis. J Pediatr 1982;101:137-41.

9. Lehman TJA, Sherry DD, Wagner-Weiner L, McCurdy DK, Emery HM, Magilavy DB,

Kovalesky A. Intermitten intravenous cyclophosphamide therapy for lupus nephritis. J Pediatr

1989;114:1055-60.

10. Niaudet P. Treatment of lupus nephritis in children. Pediatr Nephrol 2000;14:158-66

11. Tune BM, Kirpekar R, Sibley RK, Reznik VM, Griswold WR, Mendoza SA. Intravenous

methylprednisolone and oral alkylating agent therapy of prednisone-resistant pediatric focal

segmental glomerulosclerosis: a long-term follow up. Clin Nephrol 1995;43:84-8.

12. Rennet WP, Kala UK, Jacobs D, Goetsch S, Verhaart S. Pulse cyclophosphamide for

steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 1999;13:113-6.

13. Bergstein JM, Andreoli SP. Respons of type I membranoproliferative glomerulonephritis to

pulse methylprednisolone and alternate-day prednison therapy. Pediatr Nephrol

1995;9:268-71.

14. Oner A, Tinaztepe K, Erdogan O. The effect of triple therapy on rapidly progressive type of

Henoch-Schonlein nephritis. Pediatr Nephrol 1995;9:6-10.

15. Makker SP. Systemic lupus erythematosus nephritis. Dalam: Kher KK, Makker SP,

(penyunting) Clinical Pediatric Nephrology. Edisi 1,McGraw-Hill Inc, New York, 1994;h.233-44.

16. Mendoza SA, Tune BM. Management of the difficult nephrotic patient. Pediatr Clins N Am

1995;42:1459-68.

17. Baqi N, Moazami S, Singh A, Ahmad H, Balachandra S, Tejani A. Lupus nephritis in children

: a longitudinal study of prognostics factors and therapy. J Am Soc Nephrol 1996;7:924-9

18. Eiser AR, Grishman E, Dreznin S. Intravenous pulse cyclophosphamide in the treatment of

the IV lupus nephritis. Clinical Nephrol 1993; 40 :155-9.

19. Dooley MA, Hogan S, Jennette C, Falk R. Cyclophosphamide therapy for lupus nephritis:

Poor renal survival in black Americans. Kidney Int 1997;51:1188-95.

20. Moroni G, Maccario M, Banfi G, Quaglini S, Ponticelli C. Treatment of membranous lupus

nephritis. Am J Kidney Dis 1998;31:681-6.

21. Ichikawa I, Fogo A. Focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 1996;10:374-91

22. Austin HA, Klippel JL, Balow JE, Le Riche NGH, Steinberg AD, Plotz Ph, dkk. Therapy of

lupus nephritis-controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med

1986;314:614-9.

23. Elhance R, Gulati S, Kher V, Gupta A, Sharma RK. Intravenous pulse cyclophosphamide,

a new regime for steroid-resistant minimal change nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol

1994;8:1-3