T I N J A U A N P U S T A K A
CDK 167/vol.36 no.1/Januari - Februari 2009
DAFTAR PUSTAKA
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM.GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality
and prevalence worldwide. IARC Cancer Base no. 5, version 2.0. Lyon, France: IARC
Press,
2004.
2. Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005;55: 10-30.
3. Kelompok Kerja Adenokolorektal Indonesia. Pengelolaan Karsinoma Kolorektal. 2004.
4. Jeekel J. Tumor usus halus dan usus besar. Dalam: van de Velde, CJH, Bosman FT,
Wagener DJTh. Onkologi. Yogyakarta, Gadjah Mada University Press. 1999:393-407.
5. Hadi S. Tumor di kolon dan rectum. dalam: Gastroenterologi. Bandung, PT. Alumni
Bandung.
2002:386-401.
6. Schein PS. Kanker kolon. Dalam: Seri Skema Diagnosis dalam Penatalaksanaan
Onkologi. Jakarta; Binurapa Aksara. 1997: 82-83
7. Schein PS. Kanker rektal. Dalam: Seri Skema Diagnosis dalam Penatalaksanaan
Onkologi. Jakarta; Binurapa Aksara. 1997: 84-85.
8. Hadi S. Tumor Kolorektal. Dalam: Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta; Balai Penerbit
FKUI.
2001:
205-11.
9. Simadibrata R. Dianosis dini kanker kolon-rektum dan hati serta penanggulangannya,
dalam: Karsinoma Kolon-rektum dan hati, diagnosis dini dan penanggulangannya.
Jakarta; Balai Penerbit FKUI.1983:1-5.
10. Kartoleksono. Diagnosis dini kanker kolon-rektum dan hati serta penanggulangannya,
dalam: Karsinoma Kolon-rektum dan hati, diagnosis dini dan penanggulangannya.
Jakarta; Balai Penerbit FK UI.1983:7-11.
11. Kartowisastro H. Terapi Pembedahan karsinoma kolon dan perawatan stoma kolon,
dalam: Karsinoma Kolon-rektum dan hati, diagnosis dini dan penanggulangannya.
Jakarta; Balai Penerbit FK UI.1983:15-25.
12. Mayer RJ. Gastrointestinal tract cancer. In: Harrison»s Principal Internal Medicine 14
th
ed. New York; McGraw-Hill 1998: 569-83.
13. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab
plus Irinotecan in Irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med
2004;351:337-45.
14. Prewett MC, Hooper AT, Bassi R et al. Enhanced antitumor activity of anti-Epidermal
Growth Factor Receptor monoclonal antibody IMC-C225 in combination with
Irinotecan (CPT-11) against human colorectal tumor xenografts. Clin.l Cancer Res.
2002;8:
9941003.
15. Meropol NJ. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in colorectal cancer:
It»s time to get back on target. J.Clin.Oncol. 2005;23: 1791-93.
16. Castillo L, Grimaldi E, Fischel L, et al. Pharmacological background of EGFR targeting.
Ann. 2004;15: 100712,
17. Meyerhardt JA, Mayer R. Systemic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med
2005;352:476-67.
18. Grothey A, Goldber RM. A review of oxaliplatin and its clinical use in colorectal
cancer. Reprinted from: Expert Opinion on Pharmacother. 2004;5(10):2159-70.
19. Monoclonal antibody blockade of EGFR for the treatment of solid tumor. Cetuximab
(Erbirux TM) International product monograph.
20. Ennis BW, Lippman ME, Dickson RB.The EGF receptor system as a target for
antitumor therapy. Cancer Invest. 1991;9(5):553-62.[Medline]
21. Harari M. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology.
Endocrine-Related Cancer 2004; 11:689-708. http://erc.endocrinology-journal.org
22. Watanabe T, Shintani A, Nakata M, Shing Y, Folkman J, Igarashi K, Sasada R.
Recombinant human betacellulin. Molecular structure, biological activities, and
receptor interaction. J. Biol. Chem. 1994;269; 9966-73.
23. Arteaga CL.. Epidermal Growth Factor Receptor Dependence in Human Tumors:
More Than Just Expression?. Oncologist 2002; 7(Suppl 4): 31-39.
24. Arteaga CL, Baselga J. Clinical trial design end point for epidermal growth factor
receptor-targeted therapies: implication for drug development and practice. Clin.l
Cancer Res. 2003; 9: 1579-89
25. Erlichman C, Sargent DJ. New Treatment Options for Colorectal Cancer. N Engl J Med
2004;
351:391-92.
26. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ et al. Phase II trial of cetuximab in patients with
refractory colorectal cancer that expresses the epidermal Growth Factor Receptor. J.
Clin. Oncol. 2004; 23:1791-89.
27. Ciardiello F, Caputo R, Bianco R et al. Inhibition of growth factor production and
angiogenesis in human cancer cells by ZD1839 (Iressa), a Selective Epidermal Growth
Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. Clin. Cancer Res. 2001; 14591465.
28. Hirata A, Ogawa S, Kometani T, Kuwano T, Naito S, Kuwano M and Ono M.
ZD1839
(Iressa) Induces Antiangiogenic Effects through Inhibition of Epidermal
Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase. Cancer Res. 2002; 62: 2554-2560.
29. Daneshmand M, Parolin DAE, Hirte HW, et al. Pharmacodynamic Study of the
Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor ZD1839 in Metastatic
Colorectal Cancer Patients. http://clincancerres.aarcjournals.org.
30. Arteaga CL, Johnson DH. Tyrosine kinase inhibitors-ZD1839 (Iressa). Curr Opin Oncol.
2001
Nov;13(6):491-8.[Medline]
12
Food and Drug Administration mengakui penggunaan bevaci-
zumab dalam kombinasi dengan regimen flurouracil IV sebagai
terapi awal pada kanker kolorektal lanjut. Belum jelas apakah
aktivitasnya terutama melalui mekanisme antiangiogensis saja atau
apakah pengaruhnya terhadap vaskularisasi tumor, sehingga me-
ningkatkan masuknya bahan kemoterapi ke dalam sel kanker.
17
GEFITINIB
Pemberian dosis tunggal hingga 700 mg pada relawan sehat dan
pasien dengan keganasan lanjut menghasilkan konsentrasi puncak
plasma dicapai pada 3-7 jam, dengan waktu paruh eliminasi
kurang lebih 48 jam. Pemberian oral pada pasien kanker mem-
berikan akumulasi 2 kali lipat dibandingkan dengan dosis tunggal,
konsentrasi plasma keadaan steady state dicapai dalam 10 hari.
Pemberian Gefitinib jangka panjang umumnya ditolerir pada
dosis hingga 600 mg/hari. Toksisitas gastrointestinal tampaknya
sebagai akibat paparan langsung sel epitel intestinal.
21
Efek samping yang perlu diwaspadai adalah penyakit paru inter-
stitial.; insidensinya mencapai 1%, kurang lebih 2/3 kasus fatal.
Toksisitas pada hepar perlu diwaspadai, ditandai peningkatan
transaminase serum. Efek lain adalah diare, rash, kulit kering,
mual, muntah, pruritus, anoreksia, astenia dan penurunan berat
badan. Efek samping ini tergantung dosis yang diberikan.
21
Penelitian klinis fase I/II gefitinib telah dilakukan pada pasien dengan
kanker kolorektal. Pada percobaan ini dilakukan biopsi sebelum dan
sesudah pengobatan sebagai kriteria evaluasi. Penilaian keberhasilan
dinilai dari adanya proliferasi, apoptosis dengan pemeriksaan histo-
kimia. Hasil penelitian disimpulkan bahwa ZD1839 menghambat
sinyal EGFR dan proliferasi sel kanker pada pasien dengan kanker
kolorektal metastasis. ZD1839 juga menginduksi apoptosis sel
kanker.
28,29,30
Gefitinib telah dicoba sebagai terapi tumor padat, tetapi uji klinis
untuk kanker kolorektal masih terbatas. Banyak penelitian atas
penggunaannya sebagai terapi kankel paru non small cell lanjut.
(IDEAL,INTACT).
21
T I N J A U A N P U S T A K A
CDK 167/vol.36 no.1/Januari - Februari 2009
13
PENDAHULUAN
Anemia adalah kelainan hematologi yang biasa dan tersering
ditemui pada pasien kanker. Penyebab anemia pada pasien kanker
multifaktor. Banyak pasien telah didiagnosis anemia akibat penyakit
kronik, sebelum diagnosis kankernya ditegakkan. Di lain pihak
anemia pada pasien kanker juga disebabkan oleh radioterapi dan
atau kemoterapi yang didapatnya. Pada pasien kanker yang telah
mengalami metastasis, atau keganasan darah, maka anemianya
bisa disebabkan oleh keterlibatan sumsum tulang
(1)
. Anemia juga
dikaitkan dengan penurunan produksi eritropoietin tubuh, atau
tumpulnya respon sumsum tulang terhadap eritropoietin
(2)
. Eratnya
hubungan kadar hemoglobin dengan kelelahan (fatigue) akibat
penyakit dan kualitas hidup telah lama diketahui. Akan tetapi hubu-
ngan antara anemia dengan patofisiologi kanker adalah rumit,
banyak sisi relasi ini yang masih perlu diteliti
(3)
. Walaupun demikian
telah banyak pendapat yang menduga anemia bisa mempengaruhi
respon terapi kanker pada pasien, bahkan yang lebih penting lagi
adalah perjalanan penyakitnya. Sejak dekade terakhir telah banyak
bukti yang menunjukkan anemia berkaitan dengan kegagalan
pengobatan kanker
(4)
. Pada penelitian in vitro dan binatang per-
cobaan, didapat hasil bahwa anemia menaikkan mutasi, pertum-
buhan, potensi metastasis, dan resistensi terhadap terapi pada sel
tumor; di lain sisi menurunkan potensi apoptosis. Bahkan anemia
sendiri bisa merangsang angiogenesis dari sel tumor
(5,6)
. Keberhasilan
mengatasi anemia pada pasien kanker yang mendapat kemoterapi
bisa memperbaiki hasil pengobatan dan harapan hidup
(7)
.
Tabel 1 mencantumkan 2 kriteria anemia yang sering digunakan,
yaitu dari World Health Organization (WHO), dan National Cancer
Institute ( NCI )
(8)
Tabel 1. WHO and NCI grading system for Anemia
(8)
.
PATOGENESIS dan PATOFISIOLOGI ANEMIA pada KANKER
Kausa anemia pada kanker multifaktor, sebagian berkaitan dengan
proses keganasannya, sedangkan lainnya berkaitan dengan
pengobatan
(9)
. Faktor-faktor yang menaikkan risiko anemia antara
lain: tipe, stadium, dan lama kanker diderita, serta rejimen dan
intensitas terapi yang diterima, ada tidaknya infeksi, juga tindakan
operasi yang dialami
(1)
.
Anemia akibat proses keganasan bisa disebabkan oleh aktifasi
sistim imun/ inflamasi yang menyebabkan pelepasan sitokin, a.l,
TNF (Tumor Necrotizing Factor)-alpha, IFN ( Interferon )-gamma,
dan IL (Interleukin)-1
(10,11)
. Hal tersebut menyebabkan gangguan
eritropoiesis, berupa gangguan utilisasi besi, supresi diferensiasi
sel progenitor eritroid, dan gangguan produksi eritropoietin
(10)
.
Pasien kanker mempunyai kadar eritropoietin yang lebih rendah
dibandingkan dengan derajat anemianya, yang berarti adanya
gangguan mekanisme homeostasis antara proses peradangan/
inflamasi yang diikuti proses keganasan
(12)
. Sementara itu lama
hidup sel darah merah memendek, sedangkan produksi sel darah
merah yang baru, tak dapat mengatasi lama hidup sel darah
merah yang berkurang. Dilain pihak adanya perdarahan di lokasi
tumor, atau perdarahan akibat gangguan pembekuan darah juga
berakibat anemia pada pasien kanker
(10,13)
. Prevalensi anemia pada
pasien kanker bervariasi tergantung jenis kanker. Beberapa studi
telah melaporkan prevalensi anemia pada pasien kanker berkisar
antara 5% pada pasien kanker prostat, sampai 90% pada pasien
mieloma multipel. Pada pasien kanker serviks, mieloma multipel
stadium lanjut dan pasien kanker yang mengalami gangguan
ginjal, prevalensi anemia semakin mencolok
(14,15
).
Anemia pada pasien kanker yang mendapat kemoterapi dan atau
radioterapi kebanyakan akibat mielosupresi, serta juga akibat peng-
hancuran sel darah merah selama pengobatan
(16)
. Pasien kanker
yang mendapat kemoterapi cisplatinum, akan mengalami gangguan
produksi eritropoietin, sehingga semakin memperlama masa anemia-
nya. Kombinasi kemoterapi cisplatinum dan etoposide pada pasien
kanker paru, berakibat anemia sekitar 16-55 % pasien
(17)
. Radio-
terapi juga menaikkan kejadian anemia pada pasien kanker sekitar
41-54% pasca radiasi
(14,17)
.
Eritropoietin
Rekombinan pada Penderita Kanker
Syafrizal Syafei
Divisi Hematologi-Onkologi Medik RS Cipto Mangunkusumo-RS Kanker Dharmais/
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Inodnesia, Jakarta, Indonesia
Severity
WHO ( g/dl )
NCI ( g/dl )
Grade 0 ( Normal )
> 11
Normal
Grade 1 ( Mild )
9,5 10,9
10,0 Normal
Grade 2 ( Moderate )
8,0 9,4
8,0 10,0
Grade 3 ( Severe )
6,5 7,9
6,5 -7,9
Grade 4 ( Life-threatening )
< 6,5
< 6,5
T I N J A U A N P U S T A K A
CDK 167/vol.36 no.1/Januari - Februari 2009
14
ERITROPOIETIN REKOMBINAN
Eritropoietin dalam darah dibuat oleh sel-sel interstitial peritubuler
ginjal atas kendali gen yang berada dalam kromosom 7q11-22.
Gen tersebut membuat polipeptida yang terdiri atas 193 asam-
amino
(18)
. Selama modifikasi pasca tranlasi, terjadi glikosilasi yang
akhirnya membentuk mature eritropoietin (= eritropoietin rekom-
binan) yang terdiri dari 165 asam-amino
(18)
. Proliferasi, diferen-
siasi dan maturasi sel darah merah memerlukan eritropoietin,
Bahkan eritropoietin mutlak bagi survival progenitor sel darah
merah di sumsum-tulang, juga mempunyai kemampuan immuno-
modulatory
(19,20)
.
Terdapat empat jenis eritropoietin rekombinan, yaitu alfa, beta,
delta dan omega, secara komersial yang tersedia saat ini adalah
alfa dan beta. Sejak tahun 1989 Food Drug Administration (FDA),
telah mengizinkan pemberian eritropoietin rekombinan pada pasien
anemia akibat gagal ginjal kronik, dan sejak itu banyak studi yang
meneliti kegunaannya pada anemia pada pasien kanker
(21)
Pada Mei 2001, setelah diskusi lama sejak tahun 1997, para pakar
dari American Society of Clinical Oncology (ASCO) dan American
Society of Hematology (ASH), berhasil membuat rekomendasi
pemakaian eritropoietin rekombinan pada pasien kanker
(21)
.
Rekomendasi ASCO dan ASH untuk pemakaian eritropoietin
rekombinan pada pasien kanker
(21)
:
1. Pemakaian eritropoietin disarankan sebagai pilihan terapi
pada pasien anemia akibat kemoterapi yang Hb-nya < 10 g/dl.
Transfusi sel darah merah juga suatu pilihan, tergantung
derajat anemia dan keadaan klinik.
2. Bagi pasien dengan Hb rendah, tapi tak berat ( Hb < 12 g/dl -
> 10 g/dl ), keputusan untuk pemakaian Eritropoietin segera
atau menunggu sampai Hb mendekati 10 g/dl sebaiknya
tergantung keadaan klinik. Transfusi sel darah merah juga
pilihan, bila keadaan klinik memerlukan.
3. Rekomendasi berdasarkan uji klinik, yaitu eritropoietin subkutan
3x/mgg mulai 150 U/kgBB selama minimum 4 minggu
dengan pertimbangan eskalasi dosis sampai 300 U/kgBB
untuk 4 8 minggu berikutnya, bila respon pada dosis awal
belum
didapat.
4. Meneruskan terapi eritropoietin di atas 6 8 minggu pada
keadaan tak ada respon (yaitu < 1-2 g/dl kenaikkan Hb)
menunjukkan
pasien
non-responder berarti tak ada guna
diteruskan
pemberiannya.
5. Hemoglobin dapat naik sampai 12 g/dl, maka terapi eritropoi etin
dapat dikurangi, dan diberikan lagi bila Hb mendekati 10 g/dl.
6. Diperlukan data awal dan periodik dari kadar besi, TIBC,
Transferrin, atau Ferritin, serta pemberian besi bila ada indikasi.
7. Ada satu uji klinik berdisain baik, terandomisasi dan dengan
plasebo yang menunjukkan manfaat eritropoietin pada pasien
anemia akibat Myelodisplasia resiko rendah. Tapi tak ada studi
yang baik yang mendukung pemberian eritropoietin pada
mieloma multipel, limfoma nonHodgkin, leukemia limfositik
kronik yang tak mendapat kemoterapi. Bila mendapat kemo-
terapi maka sebaiknya pemberian eritropoietin sesuai dengan
panduan
diatas.
8. Dokter yang merawat pasien mieloma multipel, limfoma non
Hodgkin dan leukemia limfositik kronik disarankan untuk
memulai terapi dengan kemoterapi atau kortikosteroid
dengan melihat hasil lab. hematologi sebelum memberikan
eritropoietin. Bila tak ada kenaikkan Hb setelah kemoterapi
maka pemberian eritropoietin agar sesuai dengan panduan
diatas. Transfusi sel darah merah juga suatu pilihan.
Komplikasi pemberian
Yang terbanyak ialah flu-like syndrome, biasanya ringan dan hilang
dalam sehari. Ada juga yang melaporkan hipertensi, trombosis,
akibat cepatnya kenaikan Hb selama pengobatan. Efek samping
lain seperti reaksi alergi/anafilaksis, kejang, hiperkalemia dan
trombositosis jarang dilaporkan
(18).
Komplikasi yang serius, tapi amat jarang adalah Pure Red Cell
Aplasia (PRCA) terjadi pada pasien gagal ginjal yang mendapat
terapi eritropoietin
(22).
Penatalaksanaan PRCA yang berkaitan dengan pemakaian eritro-
poietin adalah penghentian pemberian epoietin, pemberian imuno-
supresan dengan/tanpa imunoglobulin, transfusi darah, serta biopsi
sumsum tulang untuk memastikan adanya PRCA
(22)
.
SIMPULAN
Sejak diakui kegunaannya dalam mengatasi anemia pada pasien
gagal ginjal, maka manfaat terapi eritropoietin terus diselidiki
pada pelbagai keadaan, termasuk pada anemia akibat kanker.
Sejak 2001 ASCO dan ASH telah mengeluarkan rekomendasi pem-
berian eritropoietin pada pasien kanker.
Pada pasien kanker disarankan pemakaian eritropoietin bagi kelompok
yang kemungkinan besar responsif.
Suplementasi besi disarankan karena terapi eritropoietin yang
mempercepat eritropoiesis akan menyebabkan defisiensi besi secara
fungsional.
Walaupun demikian kendala biaya patut juga jadi pertimbangan
pemakaian eritropoietin.
DAFTAR PUSTAKA
Untuk Informasi rincian Daftar Pustaka, silahkan menghubungi redaksi.