Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Regresi Aterosklerosis

Dr. Sunoto Pratanu

Lab-UPF Ilmu Penyakit Jantung Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

RSUD Dr. Sutomo, Surabaya

PENDAHULUAN

Aterosklerosis adalah penyakit yang pada saat ini merupa-

kan masalah kesehatan paling besar, terutama untuk negara-

negara yang sudah maju dan negara-negara yang sedang menuju

ke arah negara industri. Cara hidup modern membawa akibat

timbulnya faktor-faktor risiko Aterosklerosis, yang manifestasi-

nya terutama ialah penyakitjantung koroner dan penyakit pem-

buluh darah otak. Klimaks perjalanan penyakit Aterosklerosis

ialah serangan jantung dan serangan otak yang berakhir fatal

atau hidup dengan morbiditas yang tinggi.

Hingga beberapa tahun terakhir ini para ahli masih me-

ragukan apakah suatu proses aterosklerosis bisa mengalami

penyembuhan atau regresi. Pada umumnya dianggap bahwa

Aterosklerosis ialah suatu penyakit yang ireversibel dan pada

umumnya progresif.

Akhir-akhir ini, penelitian menunjukkan bahwa proses

aterosklerosis dalam banyak hal bisa dihentikan dan bahkan

dibuktikan bahwa aterosklerosis bisa mengalami regresi, suatu

impian di masa lalu yang kini bisa menjadi kenyataan.

PROSES ATEROSKLEROSIS

Proses aterosklerosis diawali pada masa kanak-kanak dan

manifes secara klinis pada usia menengah dan lanjut. Proses ini

terutama mengenai arteri-arteri berukuran sedang, yaitu arteri

koronaria, karotis, basilar, vertebral, iliaka, femoralis, dan se-

bagainya. Arteri-arteri yang besar, seperti aorta biasanya meng-

alami aneurisma sebagai penyulit. Pada umumnya arteri yang

paling berat terkena ialah arteri koronaria.

1) Bentuk lesi pada aterosklerosis

Proses aterosklerosis terbentuk dalam intima arteri. Ateroma

yang tumbuh cukup besar akan menonjol ke dalam lumen arteri

dan menyebabkan stenosis pada arteri tersebut.

Dalam fase pertumbuhannya, lesi-lesi Aterosklerosis dibagi

menjadi:

a) Fatty streak

Lesi ini mulai tumbuh pada masa kanak-kanak,

makroskopik berbentuk bercak berwarna kekuningan, yang

terdiri dari sel-sel yang disebut foam cells. Sel-sel ini ialah sel-

sel otot polos dan makrofag yang mengandung lipid, terutama

dalam bentuk ester cholesterol.

b) Fibrous plaque

Lesi ini berwarna keputihan dan sudah menonjol ke dalam

lumen arteri. Fibrous plaque berisi sejumlah besar sel-sel otot

polos dan makrofag yang berisi cholesterol dan ester cholesterol,

di sampingjaringan kolagen danjaringan fibrotik, proteoglikan,

dan timbunan lipid dalam sel-sel jaringan ikat.

Fibrous plaque biasariya mempunyai fibrous cap yang ter-

diri dari otot-otot polos dan sel-sel kotagen. Di bagian bawah

fibrous plaque terdapat daerah nekrosis dengan debris dan tim-

bunan ester cholesterol.

c) Complicated lesion

Lesi ini merupakan bentuk lanjut dari ateroma, yang

disertai kalsifikasi, nekrosis, trombosis, dan ulserasi.

Dengan membesarnya ateroma, dinding arteri menjadi

lemah, sehingga menyebabkan okiusi arteri.

2) Sel-sel yang terlibat dalam proses aterosklerosis

Sel-sel yang terlibat langsung dalam proses aterosklerosis

ialah:

a) Sel-sel otot polos

Disajikan pada Simposium Prevention and Intervention in Atherosclerosis Issues

and Benefits, Surabaya 30 September 1993.

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995

Sel-sel otot polos merupakan unsur paling penting dalam

pembentukan ateroma. Sel-sel ini berasal dari media dan berpro-

liferasi ke dalam intima. Sel-sel ini mempunyai sifat mitogenik

dan proliferatif, dan sifat menumpuk lipid sehingga terbentuk

foam cells. Sifat-sifat sel-sel ini dipengaruhi oleh stimuli dari

luar melalui reseptor-reseptor khusus, misalnya terhadap LDL,

insulin, faktor-faktor pertumbuhan (misalnya PDGF =

PlateletDerived Growth Factor), dan sebagainya.

b) Endotel

Endotel arteri merupakan lapisan barrier dan pelindung

utama dinding pembuluh darah terhadap segala pengaruh buruk

yang terutama berasal dari darah. Sifat pelindung ini antara lain

dimiliki melalui sifat anti-trombogenik, membentuk prostaglan-

din PGI2, adanya lapisan heparin, mengeluarkan plasminogen,

mengeluarkan angiotensin converting enzyme, PDGF, dan se-

bagainya. Suatu injury terhadap endotel akan menyebabkan

macam-macam mekanisme yang memacu aterogenesis.

c) Makrofag

Sel-sel makrofag berasal dari monosit dan peredaran darah

yang menetap dalam intima, berfungsi sebagai pembersih terha-

dap benda asing. Dalam pembersihan lipid, sel-sel ini

menimbun lipid dan menjadi foam cells. Makrofag merupakan

penggerak awal dan aterosklerosis, terutamadengan sekresi

macam-macam faktor pertumbuhan, antara lain:

1) PDGF, yang memacu mitosis pada sel-sel otot polos dan

fibroblast.

2) Interleukin-1, mitogenik untuk fibroblast.

3) Fibroblast Growth Factor (FGF), mitogenik untuk endotel.

4) Epidermal Growth Factor (EGF), memacu pertumbuhan

sel-sel epitel.

5) Transforming Growth Factor beta (TGF beta), bersama

dengan faktor-faktorpertumbuhan yang lain memacu proliferasi

sel-sel dalam berbagai jaringan.

d) Trombosit

Trombosit sangat penting untuk terjadinya trombosis, se-

hingga sangat berperan dalam aterogenesis terutama pada sta-

dium complicated lesion. Trombositjuga penting dalam proses

aterogenesis karena dapat mensekresi faktor-faktor pertumbuh-

an seperti yang dikeluarkan oleh makrofag, bila trombosit

mengalami agregasi.

PATOGENESIS ATEROSKLEROSIS

Hingga kini patogenesis Aterosklerosis masih merupakan

teori. Ada dna buah teori yang kini banyak dianut:

1) Response-to-injury hypothesis

Dalam hipotesis ini peranan endotel dianggap yang ter-

penting, yaitu sebagai barrier dan pelindung dinding arteri.

Bila terjadi injury terhadap endotel, maka kerusakan fungsi

endotel menyebabkan terpacunya aterogenesis.

2) Monoclonal hypothesis

Dalam hipotesis ini diduga bahwa asal mula ateroma ialah

adanya satu set otot polos yang mengalami proliferasi seperti

halnya neoplasma.

PERANAN DISLIPIDEMIA DALAM ATEROGENESIS

Telah lama diketahui dari hasil-hasil studi epidemiologi

bahwa gangguan profil lemak darah mempunyai hubungan

yang kuat dengan aterosklerosis.. Sebagian besar cholesterol

dalam darah dibawa oleh LDL (Low Density Lipoprotein),

sehingga pada dasarnya LDL yang mempunyai peranan

mengantarkan dan menumpuk cholesterol dalam foam cells.

Sebagian besar trigliserid dalam darah dibawa oleh VLDL

(Very Low Density Lipoprotein) dari khilomikron. HDL (High

Density Lipoprotein) membawa Iebih kurang 20% cholesterol

dalam darah. Karena HDL dalam metabolismenya bersifat

membawa cholesterol dan perifer ke hati, untuk dimetabolisir

lebih lanjut, maka HDL bersifat anti-aterogenik.

Semua lipoprotein yang beredar dalam darah, yaitu : chilo-

micron, VLDL, IDL (Intermediate Density Lipoprotein), LDL,

HDL, masing-masing terdiri dari lipid dan apolipoprotein. Masing-

masing lipoprotein mempunyai susunan lipid dan apolipoprotein

yang khusus. Sebagai contoh : Apo-B 100 adalah konstituen

penting dalam LDL, sehingga peranan LDL dan Apo-B100 ialah

sebanding. Apo-Al ialah apolipoprotein yang penting dalam

HDL, sehingga peranan Apo-A 1 dan HDL ialah sebanding.

Definisi dislipidemia bervariasi tergantung berbagai peneliti.

Batas-batas harga normal umum ialah:

Total cholesterol : kurang dari 200 mg%

Trigliserid : kurang dari 250 mg%

LDL-cho : kurang dari 140 mg%

HDL-cholesterol : lebih dari 40 mg%.

Banyak peneliti menganggap bahwa nilai perbandingan

antara LDL : HDL atau cholesterol total : HDL merupakan pre-

diktor yang lebih baik. Nilai yang dianggap risiko rendah untuk

aterosklerosis ialah LDL : HDL kurang dari 3.

MASALAH REGRESI ATEROSKLEROSIS

Studi-studi untuk mengikuti perkembangan proses atero-

skeloris mula-mula dilakukan pada binatang percobaan. Peneli-

tian pada manusia yang mendapatkan adanya regnesi

aterosklerosis sebenarnya telah dilakukan sejak tahun 1960-an,

tetapi sangat terbatas dari dan sudut nilai penelitian kurang

memadai. Dengan adanya kemajuan teknologi terutama

angiografi, maka studi proses perkembangan aterosklenosis

pada manusia dapat dilakukan dengan lebih baik.

1) Regresi Aterosklerosis pada binatang

Studi-studi tentang regresi aterosklerosis telah lama dilaku-

kan pada binatang-binatang percobaan, biasanya babi atau kera.

Bila binatang percobaan diberi diet tinggi cholesterol, maka akan

timbul Aterosklerosis. Bila kemudian diet diubah menjadi diet

yang rendah cholesterol, maka proses Aterosklerosis menghi-

lang. Pada lesi-lesi yang lanjutpun, pengembalian diet menjadi

rendah cholesterol dapat menghilangkan ateroma. Dalam hal ini

yang dapat diserap bukan saja cholesterol dan ester cholesterol,

bahkan sel-sel otot polos dan jaringan fibrotik dan kolagen.

Wissler dkk mendapatkan bahwa proses atenosklerosis

dapat ditimbulkan dengan diet tinggi cholesterol selama 1

tahun dan dapat menghilang dalam waktu yang sama bila diet

dinormalkan kembali.

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995 15

2) Regresi Aterosklerosis pada manusia

Banyak penelitian yang secara bermakna menunjukkan

bahwa dengan mengubah gaya hidup dan menurunkan kadar

cholesterol dan LDL, kematian karena jantung dan serangan

infark miokard dapat diturunkan. Hasil-hasil ini memberikan

harapan bahwa berkurangnya kematian karena jantung dan se-

rangan infark miokard mungkin disebabkan karena terhentinya

proses Aterosklerosis atau bahkan terjadinya regresi pada

proses Aterosklerosis.

Untuk meneliti secara langsung apakah telah terjadi peng-

hentian atau bahkan regresi pada ateroma, diperlukan penelitian

terkontrol yang dapat mengikuti perubahan-perubahan lesi

aterosklerosis pada segmen-segmen arteri-arteri tertentu. Pada

mulanya pengukuran stenosis suatu arteri dilakukan dengan

arteriografi biasa. Kemudian dipakai cara arteriografi yang se-

cara kuantitatif dan objektif dapat mengukur stenosis, yaitu

CAAS (Computer Assisted Arteriographic System).

Beberapa tahun akhir-akhir ini telah dilakukan studi-studi

terkontrol yang secara bermakna membuktikan bahwa proses

aterosklerosis bisa mengalami regresi. Dalam studi itu didapat-

kan bahwa regresi Aterosklerosis bisa diperoleh bila terutama

total cholesterol dan LDL diturunkan sedangkan HDL dinaik-

kan. Cara-cara yang dipakai biasanya ialah mengubah gaya

hidup dan pemberian obat-obatan, terutama obat-obat antilipid.

Dalam penelitian-penelitian itu, suatu proses aterosklerosis

bisa mengalami progresi, terhenti, atau regresi. Pada seorang

penderita bisa terjadi progresi, terhenti, dan regresi secara ber-

samaan.

Dari studi-studi yang secara bermakna menunjukkan

adanya regresi Aterosklerosis dapat disebutkan :

Studi Aterosklerosis dengan perubahan gaya hidup

a) Leiden Interventional Trial (1982)

Dalam studi ini diteliti hubungan diet, lipoprotein, dan

progresi Aterosklerosis pada 39 penderita angina pektoris yang

pada arteriografi koroner menunjukkan sedikitnya satu lesi de-

ngan stenosis 50% atau lebih. Intervensi yang dilakukan ialah

diet vegetarian yang mengandung cholesterol kurang dari 100

mg perhari, perbandingan lemak tak jenuh dengan lemak jenuh

lebih dari 2. Para penderita dilarang merokok dan dianjurkan

berolahraga. Evaluasi akhir dilakukan setelah 2 tahun.

Dari 39 penderita, 21 mengalami progresi lesi, sedangkan 18

tidak mengalami progresi lesi. Progresi lesi terdapat pada pen-

derita-penderita dengan rasio total cholesterol : HDL-cholesterol

lebih dari 6.9, sedangkan penderita-penderita dengan rasio

kurang dari 6.9, tidak terjadi progresi aterosklerosis.

b) Lifestyle Heart Trial (1990)

Dalam studi ini diteliti 28 penderita yang diberikan per-

lakuan perubahan gaya hidup yaitu : diet vegetarian rendah

lemak, pengendalian stres, latihan olahraga, dua kali seminggu

pertemuan sosial. Kadar lemak makanan 10%, terdiri dari 50%

lemak takjenuh. Tidak diberikan obat antilipid. Sebagai kelom-

pok kontrol ialah 20 orang penderita tanpa perlakuan khusus.

Setelah I tahun, evaluasi menunjukkan perbandingan ke-

lompok eksperimen dan kelompok kontrol untuk total choles-

terol, LDL, dan HDL ialah 19%, 3 1%, dan 0%. Berat badan

dan tekanan darah menurun pada kelompok eksperimen. Fre-

kuensi serangan angina menurun pada kelompok eksperimen

(90%) dan meningkat pada kelompok kontrol (160%).

Progresi aterosklerosis terjadi 42% pada kelompok eksperimen

dan 53% pada kelompok kontrol. Regresi terjadi 82% pada

kelompok eksperimen dan 18% pada kelompok kontrol.

Studi Aterosklerosis dengan obat-obat antilipid

a) Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study (CLAS, 1987)

CLAS ialah suatu studi besar tentang perkembangan

aterosklerosis dengan pemakaian obat antilipid kombinasi

colestipol dan niacin. Studi ini meliputi 162 penderita penyakit

jantung koroner yang telah mengalami bedah jantung pintas

koroner. Semua penderita ialah pria yang tidak merokok dan

berumur antara 40 hingga 59 tahun. Delapan puluh penderita

diberi diet rendah lemak/rendah cholesterol dan diberikan

colestipol dan niacin, sedangkan 82 penderita lainnya hanya

diberikan plasebo dan diet rendah lemak/rendah cholesterol.

Penilaian akhir dilakukan setelah 2 tahun dengan meng-

gunakan arteriografi yang dibacakan secara visual oleh suatu

panel para ahli yang memberi skor untuk progresi, terhenti,

atau regresi. Arteri-arteri koroner ash dinilai terpisah dari

pembuluh pembuluh darah yang dicangkok (pintas).

Ternyata pada kelompok eksperimen terjadi penurunan total

cholesterol sebesar 26%, penurunan LDL 43%, dan peningkatan

HDL 37% bila dibandingkan dengan kelompok kontrol. Pada

kelompok eksperimen 16.2% mengalami regresi, dibandingkan

3.4% pada kelompok kontrol. Pada kelompok eksperimen 45%

tidak mengalami progresi, dibandingkan dengan 46.6% pada

kelompok kontrol. Lesi baru pada arteri koroner ash ditemukan

sebesan 10% pada kelompok eksperimen dibandingkan dengan

22% pada kelompok kontrol. Lesi baru pada pembuluh darab

pintas terdapat 24% pada kelompok eksperimen dibandingkan

dengan 39% pada kelompok kontrol.

b) Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS, 1990)

Studi ini meneliti masalah regresi aterosklerosis pada 146

laki-laki dengan umur kurang dari 62 tahun yang mempunyai

penyakit jantung koroner dan kadar apolipoprotein B yang tinggi,

yaitu lebih dari 125 mg%, dan riwayat keluarga yang kuat untuk

penyakit kardiovaskuler. Seratus duapuluh pendenta mengikuti

penelitian ini secara lengkap selama 2,5 tahun, yang dibagi men-

jadi 3 kelompok, yaitu kelompok pertama mendapat lovastatin (2

x 20mg sehari) dan colestipol (3 x l0g sehari); kelompok kedua

mendapat niacin (4 x 1g sehari) dan colestipol (3 x 10 g sehari);

dan kelompok ketiga mendapat plasebo (atau colestipol saja

bila LDL tinggi). Selain itu, semua penderita diberikan diet

rendah cholesterol dan rendah lemak, dan semua pengobatan

konvensionil untuk penyakitjantung koroner.

Sebagai hasil penelitian ini didapatkan :

Kadar LDL cholesterol berubah (dari awal) 7% pada kelompok

kontrol, 46% pada kelompok lovastatin-colestipol, dan 32%

pada kelompok niacin-colestipol.

Kadar HDL-cholesterol berubah +5% pada kelompok kontrol,

+15% pada kelompok lovastatin-colestipol, dan ÷43% pada ke-

lompok niacin-colestipol.

Progresi aterosklenosis terjadi 46% pada kelompok kontrol, 21%

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995

pada kelompok lovastatin-colestipol, dan 25% pada kelompok

niacin-colestipol.

Regresi terjadi 32% pada kelompok lovastatin-colestipol, 39%

pada kelompok niacin-colestipol, dan 11% pada kelompok

kontrol. Analisa multivarian menunjukkan bahwa : penurunan

kadar apolipoprotein B (LDL cholesterol), tekanan darah

sistolik, dan progresi Aterosklerosis.

Even klinik (kematian karenajantung, infark miokard,

keperluan mendesak untuk pembedahan pintas koroner) terjadi

pada 10 dari 52 penderita dari kelompok kontrol, pada 3 dan 46

penderita dari kelompok lovastatin-colestipol, dan pada 2 dan

48 penderita dari kelompok niacin-colestipol.

c ) StThomas` Atherosclerosis Regression Study (STARS, 1992)

Untuk meneliti pengaruh penurunan kadar cholesterol darah

terhadap proses aterosklerosis, dilakukan penelitian terhadap 90

penderita laki-laki dengan angina pektoris atau infark miokard

lama, yang mempunyai kadar cholesterol plasma lebih dari 6.0

mMolIl dan berumur kurang dari 66 tahun. Evaluasi ukuran lesi

ateroma dilakukan dengan angiografi kuantitatif. Penderita-

penderita dibagi menjadi 3 kelompok yaitu : kelompok U (Usual

care) = tanpa perlakuan khusus, kelompok D (Dietary interven-

tion) diet khusus, kelompok DC (Diet + Cholestyramin) : diet

khusus ditambah cholestyramin 2 x 8 g sehari. Evaluasi di-

lakukan setelah 39 bulan, dengan hasil-hasil sebagai berikut:

Kadar cholesterol plasma rata-rata ialah 6.93 pada kelompok U,

6.17 pada kelompok D, dan 5.56 mMol/l pada kelompok DC.

Progresi Aterosklerosis terdapat 46% pada kelompok U, 15%

pada kelompok D, dan 12% pada kelompok DC.

Regresi Aterosklerosis terdapat 46% pada kelompok U, 38%

pada kelompok D, dan 33% pada kelompok DC.

Diameter lumen rata-rata (MAWS = Mean Absolute With of the

coronary Segments) menurun 0.201 mm pada kelompok U, me-

ningkat 0.003 mm pada kelompok D, dan meningkat 0.103 mm

pada kelompok DC.

Dari studi ini dapat disimpulkan bahwa intervensi diet saja

sudah menurunkan progresi dan meningkatkan regresi ateroskle-

rosis, menurunkan LDL cholesterol dan menurunkan rasio LDL/

I-IDL cholesterol, dan penambahan cholestyramin menambah

lagi regresi aterosklerosis, yang semuanya ini disertai berku-

rangnya even-even kardiovaskuler.

Studi Aterosklerosis dengan obat-obat penyekat kalsium

Beberapa penelitian tentang proses aterosklerosis dengan

pemberian penyekat kalsium telah dilakukan. Dua buah peneli-

tian yang perlu disebut ialah :

International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic

Therapy (INTACT, 1990) oleh Lichtlen dkk yang meneliti 173

orang dengan nifedipin dibandingkan dengan 175 orang dengan

plasebo. Evaluasi dilakukan dengan angiografi kuantitatif.

Hasil untuk regresi aterosklerosis masih diperdebatkan.

b) Waters dkk (1990) meneliti 168 orang dengan nicardipine

dibandingkan dengan 167 orang dengan plasebo. Evaluasi

dilakukan dengan angiografi kuantitatif. Hasil untuk regresi

aterosklerosis masih diperdebatkan.

RINGKASAN

Telah dibahas secara singkat masalah Aterosklerosis sebagai

pendahuluan, bentuk-bentuk lesinya, mekanisme terjadinya, dan

peranan penting dari lipoprotein dalam proses Aterosklerosis.

Dikemukakan studi-studi beberapa tahun akhir-akhir ini yang

melaporkan secara bermakna terjadinya regresi Aterosklerosis

bila kadar LDL cholesterol diturunkan dan kadar HDL choles-

terol ditingkatkan, atau rasio LDL/HDL cholesterol diturunkan.

Cara merubah profil lemak darah ini bisa dilakukan dengan diet

dan perubahan gaya hidup lainnya. Hasilnya lebih jelas bila

ditambahkan obat-obat antilipid seperti niacin, colestipol, dan

obat-obat golongan HMG-CoA reductase inhibitor. Ternyata

juga bahwa regresi Aterosklerosis disertai dengan menurunnya

gejala klinik (angina) dan even-even kardiovaskuler seperti se-

rangan infark miokard dan kematian karena jantung.

KEPUSTAKAAN

1. Arntzenius AC, Kromhout D, Barth JD, et al. Diet, lipoproteins and the

progression of coronary atherosclerosis. The Leiden Intervention Trial.

New Engl J Med 985; 312: 80711.

2. Blankenhorn DH, Johnson RL, Nessim SA et al. The cholesterol lowering

atherosclerosis study (CLAS). Controlled Clin Trials 1987; 8: 35487.

3. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL et al. Beneficial effects of

combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coro-

nary venous bypass grafts. JAMA 1987; 257: 3233340.

4. Blankenhorn DH. Atherosclerosis regression in humans. Atherosclerosis

Rev 1990; 21: 15157.

5. Brensike JF, Levy RI, Kelsey SF et al. Effects of therapy with cholestyra-

mine on the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation

1984; 69: 31324.

6. Brown G, Albers JJ, Fischer LD et al. Regression of coronary artery disease

as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of

apolipoprotein B. New EngI J Med 1990; 323: 128998,

7. Brown BG, Adams WA, Albers JA et al. Quantitative arteriography in

coronary intervention trials : Rationale, study design, and lipid response in

the University of Washington Familial Atherosclerosis Study (FATS).

Pathobiology of the Human Atherosclerotic Plaque. London, Springer-

Verlag, 1990.

8. Davies MJ, Krikler DM, Katz D. Atherosclerotis: Inhibition or regression

as therapeutic possibilities. Br. Heart J 1991; 65: 30210.

9. de Feyter PJ, Serruys PW, Davies Ini et al. Quantitative coronary angio-

graphy to measure progression and regression of coronar atherosclerosis:

value, limitations, and implications for clinical trials. Circulation 1991; 84:

41223.

10. Frick MH, Elo C, Haapa K et al. Helsinki Heart Study Primary-prevention

trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. Safety of

treatment changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease,

N Engl J Med 1987; 317: 23744.

11. Gould KL, Ornish D, Kikeeide R et al. Improved stenosis geometry by

quantitative coronary arteriography after vigorous risk factor modification.

Am J Cardiol 1992; 69: 84553.

12. Kane JP, Malloy MJ, Ports TA et al. Regression of coronary atherosclerosis

dunng treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug

regimens. JAMA 1990= 264: 300712.

13. Levy RI, Brensike JF, Epstein SE et al. The influence of changes in lipid

values induced by cholestyramine and diet on progression of coronary

artery disease: Results of the NHLB I type II coronary intervention study.

Circulation 1984; 69: 32537.

14. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W et al. Retardation of angio-

graphic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the

International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT)

Lancet 1990; 335: 110913.

15. Mack WJ, Blankenhorn DH. Factors influencing the formation of new

human coronary lesions = Age, blood pressure and blood cholesterol. Am J

Cermin Dunia Kedokteran No. 102, 1995 17