Cermin Dunia Kedokteran

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Pengaruh Doxazosin

terhadap Lemak Darah

Delvac Oceandy

Alumnus Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Surabaya

PENDAHULUAN

Doxazosin adalah obat antihipertensi golongan penyekat

reseptor . Obat ini dilaporkan mempunyai efek terapeutik yang

tinggi terhadap hipertensi dan mempunyai efek yang meng-

untungkan pada keseimbangan kadar lemak darah.

Telah diketahui bahwa peningkatan kadar kolesterol darah

banyak dialami penderita hipertensi. Pada beberapa penelitian

di Norwegia, Belanda, Selandia Baru dan Inggris, pada kurang

lebih 5000 pasien hipertensi didapatkan sekitar 9l% di antaranya

mengalami hiperlipidemia

(1)

Hal ini semakin diperberat dengan banyaknya obat antihiper-

tensi yang mempunyai efek meningkatkan kadar lemak darah

seperti obat penyekat reseptor dan diuretik

(1)

. Lebih jauh lagi

beberapa penelitian menunjukkan bahwa efek tidak diinginkan

pada profil lemak darah dan suatu obat dapat meniadakan penga-

ruh keadaan normotensi terhadap pencegahan penyakit jantung

koroner.

Efek yang tidak diinginkan dan obat-obat antihipertensi pada

lemak darah dapat menerangkan mengapa pemakaian obat anti-

hipertensi tidak dapat menurunkan angka kematian akibat penya-

kit jantung koroner. Meskipun dengan pengendalian hipertensi

angka kematian akibat stroke bisa diturunkan sampai 38-43%,

tetapi insiden penyakit jantung koroner hanya turun sebesar 8%.

Pada kenyataannya kematian akibat penyakit jantung koroner

masih tetap menduduki posisi pertama sebagai penyebab ke-

matian penderita hipertensi. Oleh karena itu jelaslah bahwa tujuan

akhir pengelolaan hipertensi seharusnya tidak hanya pada penu-

runan tekanan darah saja tetapi juga pengelolaan peningkatan

kadar kolesterol darah.

FARMAKOLOGI

Doxazosin adalah derivat quinazoline yang struktur kimia-

nya mirip dengan prazosin. Bekerja pada reseptor

pos sinaptik

dan menurunkan tekanan darah dengan cara mengurangi tahanan

vaskular perifer tanpa mengakibatkan reflex takhikardia. Diban-

dingkan dengan prazosin, doxazosin mempunyai onset aktivitas

yang lebih lambat dan waktu paruh yang lebih panjang

(2-4)

Rumus Bangun Doxazosin dan Prazosin

Dalam dosis 1 mg sampai 16 mg per hari doxazosin dapat

diterima tubuh dengan baik, tetapi beberapa penelitian lain me-

nyebutkan bahwa doxazosin efektif dalam dosis 0,5 mg sampai

4 mg sehari. Karena waktu paruhnya yang panjang, maka sebaik-

nya digunakan dalam dosis satu kali sehari

(5)

Indikasi pemakaian doxazosi n adalah keadaan hipertensi

mulai hipertensi ringan, sedang sampai berat. Obat ini diindikasi-

Cermin Dunia Kedokteran No. 116, 1997 13

kan juga untuk payah jantung kongestif akibat hipertensi

(6)

Mekanisme kerjanya adalah dilatasi arteri dan vena perifer me-

lalui penghambatan reseptor

aderenergik. Tidak disebutkan

adanya kontra indikasi khusus dalam pemakaian obat ini.

Doxazosin dapat diserap dengan baik oleh usus. Pada pema-

kaian oral hampir semua fraksi obat dapat diabsorpsi usus. Obat

ini 90% terikat pada protein plasma dan mempunyai volume

distribusi sebesar 1 L/kg

(6-8)

Pada pemakaian oral dengan dosis sekali sehari doxazosin

mencapai konsentrasi puncak dalam plasma setelah 3 sampai 4

jam. Setelah itu obat ini mengalami metabolisme di hati dan

hanya 5% yang diekskresi dalam bentuk yang tak berubah. Se-

dangkan bioavailabilitas obat ini adalah 65%. Ekskresi obat ini

terutama melalui feses

(7,8)

Di antara obat-obat penyekat reseptor

doxazosin mem-

punyai waktu paruh terpanjang. Dari berbagai penelitian dilapor-

kan bahwa waktu paruh doxazosin mencapai 22 jam sehingga

efektif pada pemakaian satu kali sehari

(8)

EFEK SAMPING

Hipotensi postural sering terjadi pada pemakaian awal, se-

hingga dianjurkan penderita sebaiknya berbaring dan diobservasi

selama 2 jam pada pemakaian awal obat ini

(6)

Langdon melaporkan dan 4027 penderita yang diterapi

dengan doxazosin terdapat 17,5% pasien yang mengalami efek

samping obat dan 4,8% harus dihentikan pengobatannya. Pusing

(dizziness) dialami oleh 5,8% pasien, disusul oleh nyeri kepala

(4,2%), kelelahan (2,4%), nausea (1,7%), palpitasi (1,6%),

somnolensia (1,4%), edema (1,2%) dan hipotensi ortostatik

(0,7%). Efek samping pada penderita usia tua tidak berbeda jauh

dengan yang dialami oleh penderita muda

(3)

PENELITIAN-PENELITIAN KLINIS TENTANG PEMA

KAIAN DOXAZOSIN

Beberapa penelitian klinis telah membuktikan bahwa selain

menurunkan tekanan darah, doxazosin juga menurunkan kadar

kolesterol total, LDL dan trigliserida, serta menaikkan kadar

HDL dan rasio HDL/kolesterol total.

Seperti diketahui LDL (Low Density Lipoprotein) adalah

jenis lipoprotein yang berperan besar dalam pembentukan

aterosklerosis (penimbunan lemak pada dinding pembuluh

darah). Sedangkan HDL(High Density Lipoprotein) diketahui

bersifat ateroprotektif, artinya HDL ini mampu membongkar

timbunan lemak pada dinding pembuluh darah untuk dibawa ke

hati dan dimetabolisir. Maka profil lemak darah ideal adalah yang

mengandung LDL rendah dan HDL tinggi.

Di Norwegia telah dilakukan penelitian terbuka tanpa

kelompok kontrol terhadap penderita hipertensi esensial yang

mendapat terapi dengan doxazosin. Laporan awal setelah 12

minggu pengobatan pada 573 penderita memberikan hasil yang

bermakna terhadap penurunan kolesterol total (-6,7%) dan

trigliserida (-19,8%), serta peningkatan HDL (+2,5%) dan rasio

HDL/total kolesterol (+9,7%). Tekanan darah turun secara ber-

makna (- 13/-9 mmHg)

(9)

Penelitian lain dilakukan di Inggris oleh Langdon dkk ter-

hadap 4027 pasien dengan hipertensi sedang. Setelah mendapat

terapi dengan doxazosin selama 10 minggu terdapat perubahan

bermakna yaitu penurunan total kolesterol (-4,1%), peningkatan

HDL (+ 2,8%) dan penurunan trigliserida (-8,4%). Dan di-

simpulkan juga penurunan resiko penyakit jantung koroner

dalam jangka waktu 10 tahun sebesar 20,48% dengan pemakaian

obat ini

(3)

Demikian pula studi di Belanda pada 326 penderita hiper-

tensi yang diterapi dengan doxazosin selama 10 minggu menun-

jukkan perbaikan profil lemak darahnya. Di samping itu dengan

dosis rata-rata 2,6 mg per hari disebutkan pula bahwa obat ini

efektif menurunkan tekanan darah sistolik/diastolik sebesar 16,4/

13,5 mmHg

(10)

Talseth dkk. di Norwegia membandingkan efek terapi doxa-

zosin pada 83 pasien dengan atenolol (penyekat reseptor ) pada

81 pasien. Seluruh pasien menderita hipertensi ringan sampai

sedang. Setelah 3 tahun pemakaian, atenolol secara bermakna

mengakibatkan bradikardia, sementara doxazosin mampu mem-

pertahankan denyut nadi pada batas normal. Doxazosin juga

membuat profil lemak darah menjadi lebih baik pada tahun

pertama, kedua maupun ketiga pemakaian obat ini. Pada akhir

penelitian didapatkan kadar HDL pada kelompok doxazosin

meningkat 3,7%, sedangkan pada kelompok atenolol menurun-

kan l1%. Trigliserida dan LDL pada kelompok doxazosin menu-

run sebesar 6,0% dan 3,3%, sementara itu pada kelompok

atenolol meningkat 22,5% dan 0,4%. Untuk ratio HDL/total ko-

lesterol kelompok doxazosin meningkat 6,0 dan menurun 10,0%

pada atenolol. Data di alas menunjukkan bahwa efek doxazosin

pada lemak darah juga terjadi pada pemakaian jangka panjang

(11)

Tabel 1. Perbandingan efektifltas berbagai obat antihipertensi setelah

minggu

pemakaian.

Obat

Tekanan sistolik

(mmHg)

Tekanan diastolik

(mmHg)

Chlorthalidone

Acebutolol

Enalapril

Amlodipine

Doxazosin

22,0

20,0

18,0

17,6

16,0

13,1

13,7

12,5

12,8

12,0

Pada Tabel 1 dapat dilihat perbandingan efektifitas pemakai-

an beberapa obat antihipertensi terhadap penurunan tekanan

darah. Sedangkan Tabel 2 membandingkan pengaruh berbagai

jenis obat antihipertensi terhadap profil lemak darah. Data ter-

sebut merupakan rangkuman dan berbagai penelitian yang telah

dilakukan.

PEMBAHASAN

Telah lama diketahui bahwa hipertensi dan hiperlipidemia

adalah dua faktor risiko terjadinya penyakit jantung koroner di

samping merokok, diabetes, dan obesitas. Faktor-faktor risiko

yang disebutkan di atas tergolong faktor yang dapat dikendalikan,

sehingga perlu dicari metode penanganan yang tepat untuk

mengurangi risiko timbulnya penyakit jantung koroner.

Telah diketahui pula bahwa keadaan hiperlipidemia lebih

sering didapatkan pada seseorang penderita hipertensi. Tetapi

Cermin Dunia Kedokteran No. 116, 1997

Tabel 2. Pengaruh berbagai obat antihipertensi terhadap lemak darah

Obat kol

sterol

rigliserida

LDL

HDL

HDL/Total

Kolesterol

Thiazide

n-blocker

ACE inhibitor

Ca blocker

ISA n-blocker

a/(3-blocker

a,-inhibitor

ACE = angiotensin converting enzyme

ISA = Intrinsic Sympatomimetic activity

ternyata beberapa obat antihipertensi mempunyai efek mening-

katkan kadar lemak darah seperti misalnya obat-obat gol thiazide

dan penyekat reseptor .

Doxazosin, obat golongan penyekat reseptor adrenergik,

memberikan keuntungan ganda dalam penanganan penderita

hipertensi. ini disebabkan karena doxazosin selain menurunkan

tekanan darah, juga memperbaiki profil lemak darah seseorang.

Sehingga dengan doxazosin dapat mengendalikan dua faktor ri-

siko penyakit jantung koroner secara bersamaan.

Didapatkan data dari berbagai kepustakaan yang melaporkan

studi klinis penggunaan doxazosin di berbagai pusat penelitian

di seluruh dunia. Penelitian-penelitian yang telah dilakukan me-

libatkan antara 100 sampai sekitar 4000 penderita hipertensi.

Lama pengamatan antara 10 sampai 12 minggu dengan pem-

berian doxazosin 2-4 mg per hari. Penurunan tekanan darah sisto-

lik maupun diastolik adalah sekitar 15-20 mmHg. Perubahan

profil lemak darah ditunjukkan pada seluruh penelitian, yaitu

penurunan LDL, penurunan yang tajam dan trigliserida dan pe-

ningkatan HDL. Perubahan ini jelas menurunkan risiko penyakit

jantung koroner mengingat LDL bersifat aterogenik dan HDL

bers protektif terhadap proses aterosklerotik.

Dari berbagai studi in vitro maupun in vivo disebutkan bahwa

pengaruh doxazosin pada metabolisme lemak adalah sebagai

berikut

(1)

Meningkatkan aktivitas LDL reseptor di hati

Menurunkan sintesis LDL seluler

Mengurangi sintesis dan sekresi VLDL (Very Low Density

Lipoprotein)

Meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase

Menurunkan absorpsi kolesterol intestinal

Dengan peningkatan aktivitas LDL reseptor hati, berkurang-

nya sintesis VLDL oleh hati, serta menurunnya sintesis LDL

seluler ekstra hepatik maka kadar LDL pada darah akan diturun-

kan. Hal ini dapat ditimbulkan doxazosin dengan jalan mem-

pengaruhi metabolisme asam lemak di hati yaitu dengan meng-

hambat aktivitas enzim HMG CoA reduktase dan pergantian

sintesis lemak hepatik menjadi oksigenasi asam lemak

(1)

Efek samping pemakaian doxazosin walaupun ada namun

hanya menyerang sebagian kecil pemakainya. Dan hanya 2-6%

saja yang harus menghentikan pemakaian karena efek yang tak

diinginkan.

RINGKASAN

Tujuan akhir penatalaksanaan hipertensi seharusnya bukan

hanya untuk menurunkan tekanan darah saja, tetapi juga bagai-

mana menanggulangi secara efektif peningkatan kadar kolesterol

dan faktor-faktor risiko terjadinya penyakit jantung koroner lain-

nya.

Pada beberapa penelitian klinis, diperlihatkan bahwa doxa-

zosin mempunyai efektifitas menurunkan tekanan darah. Dan

dalam pemakaiannya doxazosin dapat menurunkan kadar LDL,

kadar trigliserida serta meningkatkan kadar HDL darah.

Doxazosin menghambat timbulnya penyakit jantung koroner

dengan mengendalikan dua faktor risiko secara bersamaan, yaitu

hipertensi dan dislipidemia.

KEPUSTAKAAN

1. Pool JL. Effecs of doxazosin on serum lipids A review of the clinical

data and molecular basis for altered lipid metabolism. Am Heart J 1991;

121: 251-60.

2. Corral JL, Lopez NC, Pecorelli A, Rincon LA, Teran VD. Doxazosin in

the treatment of mild or moderate essential hypertension: An echo-

cardiographic study. Am Heart J 1991; 121: 352

3. Langdon CG. Doxazosin : A study in a cohort of patidnts with hyperten-

sion in general practice-an interim report. Am Heart J 1991; 121: 268-

73.

4: DiBianco R, Parker JO, Chakko 5, et al. Doxazosin for the treatment of

chronic congestive heart fai1ure : Results of a randomized double-blind

and placebo-controlled study. Am Heart J 1991; 121: 372-80.

5. Fukiyama K, Omae T, limura O, et al. A double blind comparative study

of doxazosin and prazosin in the treatment of essential hypertension. Am

Heart J 1991; 121: 317-22.

6. Olson JM. Clinical pharmacology made ridiculously simple. lnt. ed

Singapore: McGraw Hill. 1993; 63-4.

7. Miura Y, Watanabe M, Yoshinaga K. An evaluation of the efficacy and

safety of doxazosin in hypertension associated with renal dysfunction. Am

Heart J 1991; 121: 381-8.

8. Silva H, Fonseca R, Marshall D. Doxazosin in the treatment of essential

hypertension in general medical practice in Latin America. Am Heart J

1991; 121: 329-35.

9. Holme IM, Fauchal P, Rugstad HE, Stokke HP. Preliminary results at the

Norwegian doxazosin postmarketing surveillance study: a 12-week

experience. Am Heart J 1991; 121: 260-7.

10. Naber RBV. An open noncomparative study of doxazosin in essential

hypertension: experience in general practice in the Netherlands. Am Heart

J 1991; 121: 273-9.

11. Talseth T, Westlie L, Daae L. Doxazosin and atenolol as monotherapy in

mild and moderate hypertension: a randomized, parallel study with a 3-

year follow up. Am Heart J 1991; 121: 280-5.

Even a hair casts a shadow

Cermin Dunia Kedokteran No. 116, 1997 15