MASTER MINI KADATE

ENGLISH SUMMARY

T I N J A U A N P U S T A K A

CDK 167/vol.36 no.1/Januari - Februari 2009

The Food and Drug Administration and Swiss

Medical Control Agency approved cetuximab

for the irinotecan-refractory colorectal cancer.

Bevacizumab is humanized antibody that inhibit

VEGF action. The Food and Drug Administra-

tion approved the use of bevacizumab in com-

bination with any intravenous fluorouracil-

containing regimen as initial therapy for patients

with advanced colorectal cancer. There is small

gefitinib trial for colorectal cancer treatment.

CDK. 2009; 36(1) : 5-12

Epidermal Growth Factor

Receptor (EGFR) as

Therapeutic Target in

Colorectal Cancer

Santosa, C. Suharti*

Specialist Program, *Head of Hematology-Oncology

Subdept., Dept. of Internal Medicine, Faculty of

Medicine, Diponegoro University, Dr.Kariadi Hospital,

Semarang, Indonesia

Colorectal cancer is the fourth most frequent

malignant disease in the world. Estimation

of new cases and mortality are 1.023.000 and

529.000 annually. There is an increase of

colorectal cancer incidence in Indonesia, but

no exact number available.

The problems in management of colorectal

cancer are patients came in advanced stage,

refractory cytostatics regiment, adverse

reaction to cytostatics. Alternative strategy

uses an agent that act at specific site; for

instance Epidermal Growth Factor Receptor

(EGFR) inhibitor.

EGFR have specific ligand including EGF

(epidermal growth factor), bFGF (basic fibro-

blast gorwth factor), VEGF(vascular endothe-

lial growth factor) and TGF-_ (transforming

growth factor-_). They have important role in

growth dan survival of colorectal cancer.

EGFR expression in colorectal cancer is associ-

ated with aggressive disease and poor prog-

nosis. EGFR stimulates tumor growth and

progression through several mechanism i.e.

proliferation, angiogenesis, invasion, metas-

tasis, apoptosis inhibition, adhesion and

differentiation.

EGFR is specific rational target. Monoclonal

antibody (mAbs) directed against EGFR

through several mechanism: (1) extracellu-

lar binding; (2) internalization of receptor-

anti-body complexes; (3) inhibition of EGFR

signalling pathways; and (4) potential stimu-

lation of an immunological response.

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) directed

against EGFR through several mechanisms:

(1) intracellular binding; (2) prevention of

tyrosine kinase activation; and (3) inhibition

of EGFR signalling pathways.

There are many trials of cetuximab as EGFR

inhibitor. Cetuximab is known as IMC-25 or

C255, monoclonal antibody chimeric that

is specifically directed against EGFR.

ABSTRAK

Karsinoma kolorektal merupakan keganasan keempat di seluruh

dunia dengan perkiraan kasus baru 1.023.000 dan kematian

529.000 tiap tahun. Di Indonesia dari berbagai laporan terdapat

kenaikan jumlah kasus tetapi belum ada angka yang pasti

berapa insiden karsinoma kolorektal.

Masalah-masalah dalam pengelolaan adalah karena pasien sering

datang pada stadium lanjut, refrakter terhadap regimen sitostatika,

dan efek samping sitostatika; sehingga dikembangkan pilihan terapi

yang ditujukan pada sasaran spesifik pada Epidermal Growth Factor

Receptor (EGFR).

EGFR bersama ligand spesifiknya seperti EGF (epidermal growth

factor), bFGF (basic fibroblast growth factor), VEGF (vascular endo-

thelial growth factor), dan TGF-_(transforming growth factor-_) ber-

peran penting dalam pertumbuhan dan survival kanker kolorektal.

Ekspresi EGFR pada kanker kolorektal berhubungan dengan

agresivitas penyakit dan prognosis yang buruk. Aktivasi EGFR

menstimulasi pertumbuhan dan progresi tumor melalui beberapa

mekanisme yaitu memacu proliferasi, angiogenesis, invasi, meta-

stasis dan menghambat apoptosis, adesi dan differensiasi. Terdapat

variabilitas ekspresi atau disregulasi EGFR pada keganasan.

EGFR merupakan target rasional pada strategi antitumor. Pengem-

bangan sasaran terapi ditujukan terhadap interaksi ikatan domain

ligand ekstraseluler seperti antibodi monoklonal (mAbs) dan yang

berikatan intraseluler seperti tirosin kinase inhibitor. Antibodi

monoklonal (mAbs) bereaksi terhadap EGFR melalui mekanisme

sebagai berikut :

1. Ikatan ekstraseluler

2. Internalisasi kompleks reseptor antibodi

3. Inhibisi jalur sinyal EGFR

4. Meningkatkan stimulasi respon imunologis.

Tyrosine Kinase Inhibitor (TKIs) langsung bereaksi terhadap EGFR

melalui mekanisme aksi :

1. Ikatan intraseluler

2. mencegah aktivasi tirosin kinase

3. Inhibisi jalur sinyal EGFR.

Penelitian paling luas mengenai mAbs anti EGFR adalah cetuximab,

yang dikenal sebagai IMC-25 atau C225, suatu mAb chimeric

yang dirancang khusus menghambat EGFR. Cetuximab telah

disetujui penggunaannya oleh Food and Drug Administration

dan Swiss Medical Control Agency untuk pengobatan kanker

kolorektal yang tidak respon terhadap irinotecan. Bevacizumab

merupakan antibodi manusia yang berperan menghambat

VEGF. FDA mengakui penggunaan bevacizumab dalam kombi-

nasi dengan regimen flurouracil intravena sebagai terapi awal

kanker kolorektal lanjut. Uji klinis gefitinip untuk kanker kolorek-

tal masih terbatas.

PENDAHULUAN

Karsinoma kolorektal merupakan keganasan ke empat di seluruh

dunia dengan perkiraan kasus baru 1.023.000 dan kematian

529.000 tiap tahun.

Di Amerika Serikat menduduki urutan kega-

nasan ke tiga dan menjadi penyebab kematian ke dua terbanyak.

Pada tahun 2005 diperkirakan akan ditemukan 145.290 kasus

baru dengan kematian 56.290.

Di Indonesia dari berbagai laporan terdapat kenaikan jumlah

kasus tetapi belum ada angka pasti insiden karsinoma kolorektal.

Sjamsuhidajat (1986) dari evaluasi data di Departemen Kesehatan

mendapatkan 1,8 per 100.000 penduduk. Tirtosugondo (1986) untuk

Kodya Semarang, melaporkan peningkatan karsinoma kolorektal

dengan Age Standardized Rate (ASR) per 100.000 penduduk

untuk laki-laki tahun 1970-1974: 2,5; tahun 1980-1981: 3,2;

sementara untuk wanita tahun 1970-1974: 2,2 tahun 1982: 3,4

dan menduduki urutan ke lima di antara keganasan lain.

Modalitas terapi kanker kolorektal adalah pembedahan,

radioterapi dan kemoterapi sesuai stadium penyakitnya. Terapi

kanker kolorektal stadium dini dilakukan dengan pembedahan,

tetapi keadaan lanjut dan tidak dapat dibedah merupakan

masalah dan sering fatal. Deteksi dini merupakan suatu upaya

untuk menemukan kanker kolorektal stadium awal. Radioterapi

dan kemoterapi merupakan pilihan pada stadium lanjut.

4-10

Terapi sitostatika untuk kanker kolorektal di beberapa pusat

kanker menggunakan fluorourasil (FU), irinotecan dan obat baru

oxaliplatin. Masalah dalam pengelolaan karsinoma kolorektal

adalah refrakter terhadap regimen sitostatika dan adanya efek

samping sehingga diperlukan pilihan terapi lain.

11-15

Age Related Macular Degeneration (ARMD)

affects the central area of the retina (macula).

ARMD is the leading cause of severe irrever-

sible central vision loss. The aim of this study is

to determine the clinical characteristics of

ARMD at Cicendo Eye Hospital.

This prospective descriptive study was con-

ducted on newly diagnosed ARMD on July -

November 2005 in Cicendo Eye Hospital.

Ninety nine patients (196 eyes) consists of

45,5% males and 54,5% females, ages from

diagnoses were: early - 63 (32,1%) eyes;

intermediate - 43 (21,9%) eyes; advanced

- 90 (45,9%) eyes. Advanced cases was sub-

divided into two categories: non neovascular

(dry) - 12 (6,1%) eyes and neovascular (wet)-

78 (39,8%) eyes. 24 (26,7%) eyes with cicatrix

disciformis complication and 45 (40%) had

FFA alone. 34,9% patients with low vision

and 27,8% with blindness. A higher rate of

neovascular ARMD was noted in Cicendo

Eye Hospital.

Key words: ARMD, neovascular, visual acuity.

CDK. 2009; 36(1) : 28-32

Benzo (

) pyrene (BP) is a carcinogenic com-

pound that is supposed to be able to induce

chromosomal damage. The mutagenic effect

of BP has been studied using MN test on poly-

chromatic erythrocyte (PCE) cells of albino

mice femur bone marrow. Mice were injected

with 0.1 ml of 0.3% (b/v) BP subcutaneously

at the shoulder, every day at the same time

for ten days. After 120 days, treated and non-

treated mice were killed by cervical dislocation.

Their femur bone marrow cells were prepared

on object glass by smear technique followed

by Giemsa»s staining. The appearance of micro-

nucleus (MN) in PCE cells were examined

microscopically by the magnificfication of 2000.

The amount of MN in PCE (MNPCE) were

evaluated in 1000 PCE cells and called MNPCE

frequency. BP treatment could increase MNPCE

frequency up to 38.82 Ø 8.70 (n=10) per 1000

PCE cells compared to MNPCE frequency of

2.19 Ø 0.99 per 1000 PCE cells in control group

(n=10). The significant increase of MNPCE

frequency indicated the relatively high muta-

genic effect of BP.

Key words: benzo (

) pyrene, micronucleus, carcinogenic.

CDK. 2009; 36(1) : 33-36

Mutagenicity Test of

Benzo(

)pyrene

by Microneucleus

Method on Albino Mice

(Mus musculus) Bone

Marrow

Yana Sumpena*, Rochestri Sofyan*,

Rusi Rusilawati**

*Nuclear Technology Research and Development

Center - BATAN, Indonesia

**Universitas Pendidikan Indonesia, Indonesia

Clinical Characteristics

of ARMD Patients at

Cicendo Eye Hospital

Bandung

Erry

Health System and Policy Research

Development Center, Department of Health,

Republic of Indonesia, Jakarta, Indonesia

Epidermal Growth Factor

Receptor (EGFR) Sebagai Sasaran

Terapi Kanker Kolorektal

Santosa*, C. Suharti **

Perserta Program Pendidikan Dokter Spesialis I, ** Kepala Sub Bagian

Hematologi Onkologi Medik Bagian Penyakit Dalam FK UNDIP/RS. Dr. Kariadi Semarang

T I N J A U A N P U S T A K A

CDK 167/vol.36 no.1/Januari - Februari 2009

Gambar 1. Obat-obat yang diakui FDA dalam pengelolaan kanker kolorektal

lanjut dan median survival keseluruhan pada percobaan fase III.

Keterangan: 5-FU: 5-fluorouracil, Ctx:kemoterapi

Protokol kombinasi menggunakan 5-FU/LV, per infus (bukan bolus)

ditambah irinotecan (FOLFIRI) dan oxaliplatin (FOLFOX) lebih baik

dibandingkan 5-FU/LV dengan IFL (bolus 5-FU/LV ditambah irinote-

can), standar yang dipakai mulai tahun 2000. Pada tabel 2 dapat

dilihat ringkasan percobaan klinis penggunaan irinotecan dan

oxaliplatin sebagai terapi lini pertama kanker kolorektal.

Tabel 1. Sistem Stadium TNM untuk Kanker Kolorektal

Tabel 2. Perbandingan Percobaan-percobaan Irinotecan dan Oxaliplatin

sebagai Terapi Lini Pertama untuk Kanker Kolorektal

EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR SEBAGAI SASARAN

TERAPI PADA KANKER KOLOREKTAL

Struktur dan Fungsi EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)

Growth factor dan reseptor kinase transmembran berperan penting

dalam proliferasi, survival, adesi, migrasi dan differensiasi. EGFR

terdiri dari empat reseptor transmembran, yaitu: EGFR (HER1/erbB-1),

HER2 (erbB-2/neu), HER3 (erbB-3) dan HER4 (erbB-4). EGFR

(HER1/erbB-1) merupakan glikoprotein 170 kDa yang terdiri dari 3

domain fungsional utama yaitu domain ligan ikatan ekstraseluler,

domain transmembran hidrofilik dan domain tirosin kinase

sitoplasmik (Gb.1).

16,18,19,20,21

Gb 1. Diagram skema empat famili ErB beserta ligand-ligand spesifiknya.

Angka (sebagai prosentase) menunjukkan tingkat homologi relatif ter-

hadap ErB1/EGFR. Dengan perkecualian kinase-deficient ErbB3 karena

terdapat tingkat homologi yang tinggi dalam domain tirosin kinase.

Terdapat tujuh ligand yang berbeda secara genetik seperti EGF,

TGF-_ , heparin-binding EGF, amphiregulin, betacllulin, epiregulin,

neuregulin G2_ yang mampu berikatan dengan EGFR. EGFR mem-

berikan jalur sinyal transduksi intraseluler seperti Ras/mitogen-

activated protein kinase (MAPK). Ikatan growth factor dan resep-

tornya merupakan awal organisasi dan proses biokimia sel. Proses

tersebut adalah aktivasi reseptor, kaskade fosforilasi dengan iden-

tifikasi protein kinase dan pada tingkat nukleus terjadi aktivasi

faktor transkripsi. Gambar 2 merupakan ilustrasi sederhana interaksi

sistem EGFR dan kaskade Ras/kaskade MAPK yang merupakan

salah satu jalur sinyal seluler utama. Respon biologi terhadap sinyal

EGFR adalah pleiotropik, yaitu: mitogenesis, penurunan apoptosis,

mempercepat motilitas sel, sekresi protein dan differensiasi atau

dedifferensiasi.

21,22

Gb 2. Ilustrasi skematik jalur EGFR pengaruh terhadap sel dan jaringan.

Lokasi inhibitor EGFR dapat ditempati monoklonal antibodi (Abs) dan

tyrosine kinase inhibitor (TKIs).

Peran EGFR dalam Onkologi

Efek aktivasi EGFR pada sel tumor adalah beragam dan konvergen

sehingga terjadi pertumbuhan sel yang tidak terkontrol, peningkatan

mobilitas, proliferasi sel, invasi, metastasis, penurunan kemampuan

apoptosis serta stimulasi angiogenesis (Gambar 3).

Secara normal

EGFR terekspresi oleh banyak jenis sel seperti epitel dan jaringan

mesenkim. Tetapi terdapat variabilitas rekspresi atau disregulasi EGFR

pada keganasan. Telah diketahui sebagian besar kanker epitel banyak

mengekspresikan EGFR.

21,23

Overekspresi EGFR terjadi pada kanker

kandung kemih, otak, payudara, servik, uterus, kolon, esofagus,

glioma, ovarium, ginjal dan paru non-small-cell.

Tumor dengan

ekspresi EGFR cenderung lebih agresif dan invasif. Ekspresi EGFR

kanker kolorektal kurang lebih 70-75 %, sehingga keganasan ini

dapat diidentifikasi dalam pengembangan klinis inhibitor EGFR.

Ekspresi EGFR pada kanker kolorektal berhubungan dengan penya-

kit yang lebih agresif dan prognosis yang buruk

14,15

T1-2,N0,M0

>90

IIA

T3,N0,M0

IIB

T4,N0,M0

60-85

IIIA

T1-2,N1,M0

IIIB

T3-4,N1,M0

25-65

IIIC

Semua

N2,M0

Semua, semua N, M1

5-7

Stadium Klasifikasi TNM

Five-Year survival (%)

Percobaan

dan

regimen

Goldber dkk

IFL

FOLFOX

IROX

Tournigand

dkk.

FOLFIRI

FOLFOX

Grothey dkk.

Irinitecan +

capecitabine

Oxaliplatin +

capecitabine

Jumlah

pasien

264

267

264

109

111

Rerata

respon

<0,001

0,3

<0.001

0,04

0,99

0,002

0,5

0,3

Median

waktu

progresi

7,0

9,3

6,5

8,5

8,0

7,9

Median

survival

keseluruhan

15,0

19,5

17,4

21,5

20,6

>16

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) bersama ligand spesifik-

nya seperti EGF (epidermal growth factor), bFGF (basic fibroblast

gorwth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), dan TGF-_

(transforming growth factor-_) berperan penting dalam pertumbuhan

dan survival kanker kolorektal. Ekspresi EGFR pada kanker kolo-

rektal berhubungan dengan agresivitas penyakit dan prognosis

yang buruk.

13,16

Sasaran terapi terhadap EGFR merupakan strategi

baru untuk pengobatan kanker kolorektal. Pada makalah ini akan

dibahas terapi biologi dengan inhibitor EGFR yang merupakan

pilihan terapi baru dalam pengelolaan kanker kolorektal.

PENGELOLAAN KANKER KOLOREKTAL

Modalitas terapi untuk kanker kolon adalah pembedahan, radio-

terapi dan kemoterapi menggunakan obat sitotoksik. Terapi yang

baru adalah terapi biologis yang ditujukan pada sasaran molekul

spesifik yang berkaitan dengan pertumbuhan tumor. Stadium pato-

logi masih merupakan indikator prognostik penting. American

Joint Committee on Cancer memperkenalkan sistem TNM dalam

menentukan stadium kanker kolorektal dan memprediksi five-year

survival rate (Tabel 1).

3,17

Terapi pembedahan tetap merupakan pilihan utama pada penata-

laksanaan kolorektal yang masih terlokalisir. Terapi adjuvan dengan

radiasi digunakan untuk memperbaiki hasil terapi dan mengurangi

kekambuhan lokal. Radiasi dapat dilakukan pra dan pasca bedah

dikombinasi dengan kemoterapi. Radiasi dapat berupa radiasi

eksternal atau brakiterapi.

Kemoterapi telah dikenal lama untuk kanker kolorektal lanjut.

Pilihan pengobatan untuk kanker kolorektal lanjut telah meluas

untuk beberapa tahun terakhir termasuk sitotoksik baru dan terapi

biologi (Gambar 1). Obat-obat sitotoksik lama adalah 5-fluouracil

(5-FU), capecitabine, sedangkan yang baru adalah irinotecan dan

oxaliplatin. 5-fluouracil (5-FU) masih merupakan tulang punggung

pengobatan kanker kolorektal. Antibodi monoklonal cetuximab

dan bevacizumab merupakan agen biologi yang telah digunakan

untuk kanker kolorektal yang metastasis.

17,18

Pasien karsinoma kolorektal stadium II-II berisiko tinggi mengalami

kekambuhan lokal maupun sistemik. Rekomendasi tingkat A oleh

Kelompok Kerja Adenokarsinoma Kolorektal (2004) adalah kemo-

terapi pada stadium III/Dukes C dengan 5-FU/FA atau capecitabine

hingga 6 bulan dan pada stadium IV/metastasis dengan 5FU/FA

atau capecitabine hingga 6 bulan ditambah oxaliplatin atau irino-

tecan selama 6 bulan. Rekomendasi tingkat B: dipertimbangkan

pemberian kemoterapi pada stadium IIA/Dukes B1. Rekomendasi

tingkat D pada stadium IIB/Dukes B2: kemoterapi 5-FU/FA atau

capecitabine, hingga 6 bulan.

Tumor primer (T)

TX : Tumor primer tak dapat ditentukan

N0 : Tidak ditemukan tumor primer

Tis : Carcinoma in situ

T1 : Tumor menyebuk sub mukosa

T2 : Tumor menyebuk muskularis propia

T3 : Tumor menembus muskularis propia ke sub serosa atau ke

peritoneum

atau

jaringan

perirektal

T4 : Tumor menginfiltrasi organ atau struktur atau ke peritoneum visceral

Kelenjar limfe regional(N)

NX : KGB regional tidak dapat ditentukan

N0 : Tak terdapat keterlibatan KGB regional

N1 : Metastasis ke 1-3 KGB regional

N2 : Metastasis ke 4 atau lebih KGB regional

Metastasis jauh (M)

MX : Tidak dapat ditentukan adanya metastasis jauh

M0 : Tidak ditemukan metastasis jauh

: Ditemukan

metastasis

jauh