Artikel
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
Terapi Kanker
pada Tingkat Molekuler
Rochestry Sofyan
Pusat Penelitian dan Pengembangan Teknik Nuklir - Batan, Jakarta
ABSTRAK
Dalam terapi kanker pada tingkat molekular, dikenal tiga kategori gen sebagai
target yaitu onkogen, gen supresor tumor dan gen yang mengatur replikasi dan repair
dari DNA. Kebanyakan kanker disebabkan oleh mutasi pada satu atau lebih dari ketiga
kategori gen tersebut. Tinjauan ini membahas masing-masing kategori gen dan aspek
biokimianya, serta menerangkan bagaimana obat anti kanker dapat diteruskan pada sel
dan bagaimana obat tersebut dapat menghentikan perkembangan sel kanker.
PENDAHULUAN
Sel kanker merupakan the outlaw cell karena tumbuh
secara tidak teratur, melanggar semua kaidah normal, tidak
peduli akan kontrol dalam perbanyakan, dan menggunakan
agendanya sendiri. Sifat lainnya adalah mempunyai kemampu-
an untuk bermigrasi dari tempatnya tumbuh ke jaringan di
dekatnya dan membentuk massa pada daerah baru di dalam
tubuh. Kanker terdiri atas sel ganas, menjadi lebih agresif dari
waktu ke waktu, dan menjadi letal apabila jaringan atau organ
yang diperlukannya untuk bertahan hidup, mengalami
gangguan. (Gambar 1).
Pada awalnya pengetahuan para ahli hanya terbatas pada
pengertian bahwa sifat yang membahayakan dari sel tumor
adalah dapat tumbuh dan menyebar secara tidak terkendali.
Khasiat suatu obat hanya dilihat dari dapat tidaknya meng-
hambat pembelahan sel, atau dengan cara menginjeksikan
senyawa kimia tersebut pada sel kanker hewan dan mengamati
terjadinya penciutan. Ternyata, beberapa senyawa yang me-
nyerang sel kanker juga dapat merusak jaringan sehat,
sehingga terjadi efek samping yang membahayakan kesehatan
penderita.
Dewasa ini, kelainan atau kerusakan secara molekular
yang mengubah sel normal menjadi sel ganas mulai jelas.
Beberapa kelainan disebabkan oleh terjadinya mutasi pada
kunci utama dari gen yang bertanggung jawab dalam
reproduksi sel. Mutasi tersebut mengubah kuantitas atau sifat
protein yang dikode oleh gen pengatur tumbuh dan selanjutnya
mengganggu fungsi pengontrol pembelahan sel. Melalui pe-
ngetahuan tentang adanya gen yang mengalami mutasi,
memungkinkan para peneliti di bidang farmasi dapat me-
rancang obat baru yang secara spesifik mampu menghambat
kerja gen yang mengalami mutasi. Obat semacam ini di-
harapkan akan dapat memulihkan sel dari keganasan menjadi
normal kembali, atau memutuskan rantai keganasan tanpa
membahayakan sel sehat. Sekalipun kebanyakan obat tersebut
baru dalam tahap uji awal, hasilnya memperlihatkan harapan
yang cukup menggembirakan.
Gambar
1. Pengendalian kanker pada tingkat molekular meliputi
repair dari DNA yang rusak, penghambatan dari protein
kunci pertumbuhan dan meningkatkan sensitivitas tumor
terhadap terapi konvensional seperti iradiasi (diambil dari
pustaka 1).
Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000 5
Dalam terapi kanker pada tingkat molekular, dikenal tiga
kategori gen sebagai target. Kategori pertama adalah onkogen,
yang menstimulasi perkembangan sel melalui daur sel (cell
cycle) yaitu serangkaian peristiwa meliputi pembesaran sel,
replikasi DNA dan pembelahan sel, serta pemindahan set gen
yang lengkap pada sel anak. Kategori lain adalah gen yang
membatasi perkembangan tersebut yang disebut sebagai gen
penekan atau supresor tumor. Kategori ketiga adalah kelompok
gen yang mengatur replikasi dan repair dari DNA. Kebanyak-
an tumor disebabkan oleh terjadinya mutasi pada satu atau
lebih dari ketiga kategori gen tersebut.
Tinjauan ini membahas masing-masing kategori gen dan
aspek biokimia yang terlibat. Selain itu, akan menerangkan
bagaimana obat antikanker dapat diteruskan pada sel dan
bagaimana obat tersebut dapat menghentikan perkembangan
sel kanker.
Onkogen: Mengaktifkan kanker
Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang me-
micu pertumbuhan sel. Gen pada sel normal yang dapat
berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut proto
onkogen. Mutasi mampu mengubah proto onkogen menjadi
onkogen aktif. Perbedaan antara onkogen dan gen normal
kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari mana asal
onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino
tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu per-
ubahan tunggal telah dapat mengubah fungsi protein.
Kanker pada umumnya terjadi apabila terdapat mutasi
pada gen ras. Sekitar 20-30% dari kanker pada manusia
mengandung satu gen ras yang abnormal. Protein yang dikode
oleh gen ras (disebut sebagai protein ras) pada umumnya
bertindak sebagai tombol penyambung di dalam rangkaian
isyarat atau pesan yang memerintahkan sel untuk membelah,
sebagai respon dari pengiriman stimulasi pada gen ras dari luar
sel. Aktivasi terjadi pada rangkaian isyarat yang non aktif.
Dengan tidak adanya pesan dari luar sel, protein ras akan tetap
dalarn keadaan tidak aktif (dalam posisi off). Protein ras yang
termutasi bertindak seperti tombol penekan yang selalu dalam
posisi on, sehingga secara kontinu memberi informasi yang
salah pada sel, yaitu menginstruksikannya untuk membelah
pada saat yang tidak seharusnya membelah. Dari pengamatan
ini dapat diperkirakan bahwa senyawa yang dapat memblok
aksi protein ras mutan mungkin efektif sebagai senyawa anti
kanker (senyawa pemblok semacam ini disebut antagonis).
Masalahnya adalah bagaimana protein ras mutan dapat diin-
aktivasi.
Salah satu jawaban penting adalah apabila kita dapat
memahami bagaimana protein ras dibuat. Di awal pembentuk-
annya, molekul ras secara fungsional tidak aktif (immature).
Prekursor ini harus mengalami modifikasi secara biokimiawi
untuk menjadi mature sehingga menjadi aktif. Kemudian
protein ras menyerang bagian permukaan sel atau bagian luar
membran yang selanjutnya akan berinteraksi dengan protein
selular untuk menstimulasi pertumbuhan sel. Perubahan terjadi
pada salah satu ujung dari prekursor ras, tempat enzim bekerja
dalarn suatu daerah yang disebut sebagai box CAAX.
Modifikasi dapat terjadi dalam tiga tahap (Gambar 2). Tahap
yang paling kritis adalah tahap awal yang disebut sebagai step
farnesylation. Pada tahap ini 15 atom karbon ditambahkan
pada prekursor. Suatu enzim spesifik bernama farnesyl-
transferase mengkatalisis reaksi tersebut.
Gambar 2. Berawal dari protein ras yang tidak aktif (sebagai prekursor
yang tidak aktif). Pematangan (maturation) terjadi dalam
tiga tingkat. Sesaat setelah protein ras termodifikasi, protein
ras dapat berinteraksi dengan protein lain dan menstimulasi
pertumbuhan sel. Obat yang dapat menghambat reaksi
farnesylation sehingga mencegah protein ras menjadi aktif
dapat menghentikan sel tumor membelah (diambil dari
pustaka 1).
Salah satu strategi untuk memblok aktivitas protein ras
adalah menginhibisi enzim sehingga modifikasi dapat dicegah.
Para peneliti telah mencoba berbagai inhibitor. Pada kultur sel,
inhibitor memblok maturasi dari protein ras. Uji pada hewan
percobaan juga memberikan hasil yang menggembirakan, yang
memperlihatkan bahwa inhibitor farnesyltransferase mencegah
pembentukan tumor baru oleh protein ras yang abnormal.
Salah satu hal yang menguntungkan adalah inhibitor farnesyl-
transferase bekerjanya sangat spesifik. Obat ini tidak mem-
pengaruhi baik sel yang normal maupun sel yang ditrans-
formasi oleh onkogen lain. Dengan spesifisitas yang tinggi;
diharapkan bahwa efek sampingnya akan sangat minimal.
Beberapa dari inhibitor yang diberikan dengan dosis tertentu
telah dapat mengeliminasi preexisting atau bakal tumor. Pada
hewan percobaan terlihat bahwa inhibisi terjadi tanpa me-
nyebabkan toksisitas pada sel normal.
Daerah lain dari onkogen yang siap dijadikan sasaran zat
anti kanker adalah yang mengkode enzim protein kinase.
Beberapa jenis kanker yang gen kinasenya mengalami mutasi
ditemukan pada chronic myelogenous leukemia, kanker
payudara dan kanker kandung kencing. Pada sel yang normal,
protein kinase membantu mengatur proses-proses penting.
Salah satu aktivitasnya adalah mengirim isyarat atau pesan dari
membran sel ke inti sel; mengawali perkembangan sel melalui
siklus sel, dan mengontrol berbagai fungsi metabolik dari sel.
Protein kinase mengendalikan proses ini dengan cara
mengaktivasi protein lain dalam memberikan tanggapan pada
stimulan tertentu.
Kinase dapat memicu kanker melalui beberapa cara
sebagai berikut; terlalu banyak diproduksi, yang disebabkan
oleh mutasi pada daerah gen pengontrol, sebagai satu ke-
mungkinan. Dibandingkan dengan sel normal, sel tumor sering
kali memproduksi satu atau lebih kinase dalam jumlah banyak.
Jumlah yang terlalu banyak dapat memicu sel membelah diri
pada saat yang seharusnya stop. Bagian sel yang sering mem-
Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000
6
produksi kinase dalam jumlah berlebih pada jaringan kanker
adalah reseptor untuk faktor pertumbuhan epidermal atau
epidermal growth factor (EGF). Kinase dapat memberi kon-
tribusi untuk menjadi kanker apabila strukturnya abnormal.
Kebanyakan sel tumor mengandung protein kinase yang
karena mengalami kerusakan secara struktural, maka meng-
alami perubahan secara permanen. Karenanya dalam melang-
sungkan reaksi dapat menstimulasi sel untuk membelah secara
tidak normal. Beberapa contoh dari kinase yang bertindak
secara abnormal pada kanker tertentu adalah Abl, Src dan
Siklin (cyclin dependent) kinase.
Terbukti bahwa satu inhibitor dari satu atau lebih kinase
tersebut dapat berlaku sebagai senyawa anti kanker yang
efektif. Tujuannya adalah menemukan suatu obat yang dapat
membedakan satu kinase dengan yang lainnya. Beberapa dari
hampir 1000 protein kinase pada sel mamalia mempunyai
struktur yang hampir sama terutama dalam pusat aktif secara
biokimia (biochemically active region). Jadi, suatu inhibitor
dari setiap protein kinase tunggal dapat mengganggu aktivitas
yang lainnya, padahal kinase yang tidak bersangkutan sangat
penting untuk fungsi sel normal.
Sekalipun adanya anggapan tersebut, beberapa tahun
terakhir ini para peneliti di bidang farmasi telah mensintesis
dan menguji berbagai inhibitor kinase. Selain yang ditujukan
pada kinasenya sendiri, juga yang dapat menyerang pada tahap
genetik (mencegah disintesisnya kinase). Sebagaimana kita
ketahui, molekul m-RNA adalah kopi yang mobil (bergerak)
dari gen-gen dan secara fisik adalah template/cetakan dari
mana sel membentuk protein yang dikode oleh gen. Sebagai
contoh, adanya potongan atau snippets materi genetik anta-
gonis akan berinterfensi dengan m-RNA sel tumor dan
selanjutnya menghalangi pembentukan protein dalarn hal ini
pembentukan kinase .
Inhibitor kinase bekerja sangat selektif. Temuan pada
tabung reaksi secara in vitro menunjukkan bahwa inhibisi pada
target yang diharapkan 1000 kali lebih sering daripada pada
kinase yang bukan pasangannya. Lebih penting lagi penemuan
pada seluruh kultur sel, yang memperlihatkan bahwa beberapa
dari senyawa ini menginhibisi pertumbuhan dari sel kanker
yang mengandung gen kinase protein yang termutasi. Terlihat
pula bahwa beberapa diantaranya menghambat pertumbuhan
sel tomor pada hewan, suatu tanda bahwa senyawa tersebut
dapat bekerja pada tubuh manusia. Diharapkan bahwa bebe-
rapa antagonis protein kinase dapat segera tersedia untuk
pengobatan kanker pada manusia.
Gen Supresor Tumor
Kategori kedua dari gen yang turut berperan dalam
perkembangan kanker adalah gen-gen yang bila bekerja secara
normal dapat menekan perkembangan keganasan. Beberapa
kanker timbul sebagai akibat dari hilangnya atau tidak ber-
fungsinya secara sempurna kunci protein pengatur di mana gen
ini dikode. Dua dari protein supresor adalah pRB dan p53.
Protein pRB (RB diambil dari retinoblastoma) suatu jenis
tumor yang setiap gennya disebut RB yang pertama kali
diidentifikasi, membantu mengatur siklus sel. Bentuk aktif
pRB dapat bertindak sebagai penghambat replikasi DNA. Di
dalam setiap 40% kanker pada manusia, mutasi pada gen RB
menyebabkan setiap proteinnya menjadi tidak aktif. Sebagai
akibatnya sel membelah secara nonstop.
Molekul pengatur lain yang sangat penting adalah protein
p53. Sering juga disebut sebagai guardian atau pelindung dari
genome. Protein ini mencegah replikasi dari DNA yang rusak
pada sel normal dan mendorong penghancuran sendiri dari sel
yang mengandung DNA yang tidak normal. Molekul p53 yang
tidak normal akan membiarkan sel yang mengandung DNA
yang rusak untuk tetap bertahan padahal seharusnya mati, atau
melakukan replikasi padahal seharusnya berhenti. Sel yang
terganggu dan mengalami mutasi diturunkan pada keturunan-
nya dan selanjutnya mempunyai kesempatan untuk akumulasi
dan terjadi mutasi tambahan; yang membuka peluang untuk
membentuk tumor yang letal. Kebanyakan tumor pada
manusia, disebabkan oleh adanya cacat pada gen p53. Siklus
sel serta berbagai komponen yang dapat menyebabkan terjadi-
nya kanker dapat dilihat pada Gambar 3.
Strategi terapi apa yang dapat mengatasi kesalahan fungsi
dari gen RB dan p53. Beberapa pendekatan umum telah
dipertimbangkan. Secara konseptual yang paling penting
adalah mengganti gen yang rusak dengan yang normal (normal
counterpart). Mengacu kepada terapi gen, dilihat pada per-
cobaan pada kultur sel, hasilnya memberikan harapan.
Gen-gen RB dan p53 yang normal diintroduksikan pada sel
tumor, dapat menghambat pertumbuhan dari sel tersebut.
Sekarang para peneliti sedang merancang protokol untuk uji
klinis. Mereka berharap dapat memasukkan gen p53 yang
normal ke dalarn sel tumor manusia, serta secara giat mencari
berbagai metode untuk memasukkan atau mengirimkan gen
tersebut pada sel tumor. Diduga bahwa virus yang lemah dapat
membawa gen yang normal dan meneruskan hanya pada sel
tumor.Pendekatan dengan vektor virus ini masih baru dan
dihadapkan pada berbagai kesulitan. Tidak satupun dari vektor
virus tersebut yang dapat mendahului sistem imun, artinya sel
imun telah lebih dahulu membunuh virus, sebelum virus
pembawa gen p53 mendapat kesempatan untuk mencapai sel
tumor.
Menghadapi rintangan pada terapi gen, para onkolog
mempelajari supresor tumor selain juga menggali pendekatan
secara tradisional. Diperlukan pengkajian tentang pengaturan
produk gen termasuk serangkaian peristiwa berawal dari
Siklus sel
(a)
Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000 7
Reseptor faktor
pertumbuhan
Sel mamalia
(b)
Gambar 3. Siklus sel serta berbagai komponen yang dapat menyebab-
kan terjadinya kanker antara lain adalah reseptor faktor
pertumbuhan, protein ras dan enzim-enzim kinase (b).
Kekacauan/ketidak teraturan pada pRB dan p53 juga dapat
memicu pertumbuhan kanker. Perubahan-perubahan ter-
sebut dapat menyebabkan siklus sel (a) menjadi tidak
terkontrol (diambil dari pustaka 1).
kerusakan secara genetik di dalam sel dan kemudian
mengembangkan obat yang menghambat satu dari peristiwa
tersebut. Sebagai contoh pada jaringan sehat protein pRB
memblok aktivitas dari protein lain (bernama E2F), yang
apabila bebas akan memacu sintesis DNA. Tidak adanya
protein pRB karenanya dapat menyebabkan aktivitas E2F
menjadi tidak terkontrol dan menyebabkan pembelahan sel
menjadi tidak terkendali. Karenanya obat yang sanggup meng-
inhibisi E2F dapat menghentikan perkembangan tumor yang
disebabkan oleh peristiwa yang diawali oleh hilangnya protein
pRB.
Dewasa ini, para peneliti telah dapat mengetahui jalur
biokimia yang dikendalikan oleh gen RB, akan tetapi belum
jelas apakah hal yang sama berlaku untuk p53. Hingga
sekarang belum diketahui secara persis rantai molekular pada
peristiwa yang mengawali hilangnya gen p53. Sebagai akibat-
nya kebanyakan obat yang potensial ditujukan pada pemulihan
p53 belum dapat diidentifikasi. Harapan utama adalah inakti-
vasi protein dengan p53 menjadi kenyataan. Dari beberapa
penelitian secara in vitro terlihat bahwa fungsi normal dari p53
dapat dipulihkan dengan molekul kecil yang apabila ditempel-
kan pada mutan protein p53 yang tidak aktif dapat meng-
aktifkannya kembali. Apabila hal yang sama dapat dicapai
pada sel tumor, maka dapatlah diharapkan bahwa sel-sel ganas
dapat berhenti tumbuh atau mati, karena salah satu fungsi dari
p53 adalah untuk membuat sel yang tidak normal melakukan
Hubungan dengan
kanker
Pendekatan terapi
Meningkatkan 20% dari
kanker payudara
- dihambat oleh antibodi
atau menginhibisi fungsi
biokimia dari reseptor
Diaktivasi oleh mutasi
pada 20-30% kanker
- menginhibisi
pematangan dari ras
Diaktivasi oleh kromosom
abnormal pada leukemia
myelogenous kronik
-
inhibisi kinase atau
menghambat sintesis
dengan anti sense
Diaktivasi oleh mutasi
pada 2-5% kanker
- inhibisi enzim yang ber-
peran dalarn pathway
yang kritis
Mengalami mutasi atau
deleted pada 40% kanker
- perbaikan dengan terapi
gen atau menghambat
protein E 2F
Mutasi atau deleted pada
50% kanker
- perbaikan dengan terapi
gen atau membunuh sel
dengan adenovirus
penghancuran dirinya sendiri (Gambar 4). Kelayakan teknis
dari pendekatan ini cukup menjanjikan, akan tetapi kegunaan-
nya tidak spesifik, berlaku umum bagi berbagai jenis kanker
yang memiliki gen p53. Di beberapa laboratorium, berbagai
usaha sedang diteliti untuk menggali strategi ini.
Gen-gen Pengontrol Repair DNA
Kategori gen ke tiga adalah yang mengontrol dan menjaga
integritas DNA, yang sering kali mengalami kerusakan pada
waktu replikasi. Tanpa mekanisme ini, terjadinya perubahan
pada sebuah gen yang seharusnya direparasi tidak terlaksana,
maka kerusakan akan diturunkan kepada keturunan berikutnya
sebagai mutasi yang permanen. Sesungguhnya sel tumor sering
kali mengandung kerusakan atau cacat pada proses repair
Gambar 4. Protein p53 menginstruksikan sel untuk memusnahkan diri
bila DNA mengalami kerusakan baik karena senyawa
polutan maupun radiasi. Bila protein p53 tidak normal,
tidak dapat menghentikan DNA pada proses replikasi. Cara
lain adalah dengan menggunakan sel virus, dimana virus
hanya berkembang pada sel tumor atau p53 yang tidak
normal, sehingga terjadi kematian dari sel tumor (diambil
dari pustaka 1).
Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000
8
DNA. Sebagai contoh, 10-20% dari kanker kolon pada
manusia mengalami mutasi pada gen-gen yang membantu
repair DNA (yaitu gen MLH, MSH2, PMS1 dan PMS2).
Gen lain yang berpartisipasi secara tidak langsung pada
repair DNA, pada kenyataannya mengalami mutasi pada gen
ini, dan keadaan semacam ini sering terjadi. Salah satu gen
tersebut adalah gen yang mengkode protein check point yang
memantau perkembangan sel melalui daur sel dan mencegah
tahapan berikutnya berlangsung, apabila tahap sebelumnya
tidak berjalan secara normal. Sebagai contoh apabila DNA
tidak dikopi secara akurat. Salah satu check point protein yang
penting adalah ATM dan sekali lagi p53 yang berfungsi.
Sel-sel tumor yang tidak mengandung baik gen ATM yang
normal maupun gen p53 tidak mempunyai mekanisme pe-
ngontrol semacam ini. Setiap DNA sibuk melakukan replikasi
sehingga memperbesar kemungkinan terjadinya mutasi secara
random.
Seperti halnya dengan gen-gen supresor mutan tumor,
terapi gen dapat digunakan dalam mengganti gen yang hilang
atau gen yang mengkode repair dari DNA atau protein terkait
yang rusak. Pendekatan yang lebih radikal adalah membiarkan
beberapa tumor untuk mengalami mutasi sendiri untuk mati.
Sel tumor yang mengalami peningkatan kecepatan mutasi
dapat mengalami beberapa mutasi yang letal dan dapat
menyebabkan kematian dari sel anak. Tumor dapat menyebab-
kan hilangnya beberapa turunan selama beberapa dari mutasi
yang diperoleh memperbanyak sel yang survive dari turunan
tumor. Akan tetapi apabila terlalu banyak sel mutan yang
bergenerasi, kemungkinan tidak ada anakan sel tumor yang
dapat hidup. Salah satu jalan yang mendorong sel-sel kanker
untuk memproduksi sel anak yang tidak survive adalah dengan
jalan menginhibisi beberapa mekanisme check point secara
simultan. Nyatanya sel ragi yang DNA-nya dirusak dengan
cara iradiasi dengan sinar X, mengalami kematian pada dosis
yang relatif tinggi. Akan tetapi apabila satu dari gen check
point mengalami mutasi, ragi tersebut menjadi lebih sensitif
terhadap radiasi. Terbukti bahwa apabila dua atau lebih gen
check point mengalami mutasi pada waktu bersamaan, sel
menjadi hipersensitif terhadap radiasi; sekalipun dosisnya
kecil, telah dapat membunuh sel kanker.
Berdasarkan pengamatan tersebut, para onkolog meran-
cang obat yang dapat menginhibisi protein-protein check point.
Obat ini ditujukan untuk dapat bekerja pada sel tumor yang
cacat pada suatu gen check point (misalnya suatu mutan p53).
Dengan beberapa cacat seperti itu, sel kanker dapat mati atau
paling tidak kolaps sehingga mati secara mudah pada per-
lakuan berikutnya. Beberapa senyawa, pada pengamatan me-
lalui kultur jaringan memperlihatkan harapan, sekalipun untuk
uji klinis masih perlu menunggu sampai abad mendatang.
Selain dengan cara yang melibatkan pertumbuhan sel,
terapi molekular juga dapat ditujukan pada molekul penting
lainnya, beberapa dari cara terapi tersebut diharapkan telah
dapat digunakan dalam waktu empat tahun mendatang. Se-
bagai contoh adalah beberapa protein yang menjaga agar sel
tetap berada di suatu tempat pada tubuh manusia. Dengan
pengetahuan ini, para peneliti dapat menemukan obat seperti
inhibitor protease, yang dapat mencegah sel kanker mengalami
metastasis atau menyebar ke seluruh tubuh. Obat lain diusaha-
kan untuk mematikan telomerase, yaitu enzim yang dapat
membentuk kembali ujung dari kromosom yang mengalami
replikasi, sehingga dalam keadaan seperti ini sel kanker tidak
sanggup untuk tetap hidup. Senyawa seperti ini adalah
TNP-470, dapat menghambat pembentukan aliran darah baru
(angiogenesis) yang memasok makanan pada sel tumor.
Sekalipun target untuk berbagai obat yang dibicarakan
tadi menggambarkan kemajuan yang cukup meyakinkan dalam
biologi molekular tentang kanker, akan tetapi untuk sampai ke
kenyataan terapi diperlukan waktu. Terapi metode baru dengan
konsep tersebut, dapat mengatasi berbagai kekurangan dari
kemoterapi. Obat tersebut selain harus terlokasi pada target
kanker, juga harus terpenetrasi pada sel ganas dalam jumlah
yang memadai agar efektif. Tumor yang solid atau kompak
dan keras sulit ditembus oleh obat, dan tidak banyak saluran
darah yang mengalir jauh ke saluran tumor. Di pihak lain
beberapa obat tidak dapat secara mudah menuju sasaran tanpa
harus melewati pembuluh darah yang mensuplai makanan
pada jaringan tumor untuk kemudian menemukan jalan pada
jaringan kanker. Jadi jelas adanya toksisitas, efek samping dan
resistensi terhadap obat pada sel tumor.
Penemuan terakhir dalam berbagai bidang iptek dapat
digunakan untuk mempercepat penemuan berbagai obat baru.
Metode tersebut termasuk gen rekombinan untuk memproduk-
si senyawa baru antara lain menggunakan hewan yang direka-
yasa secara genetik untuk digunakan sebagai sistem model,
teknik kimia dam simulasi komputer. Sekalipun teknik ini
telah berkembang, masih diperlukan waktu sekitar sepuluh
tahun untuk realisasinya. Pada tahun pertama, kedua dan
ketiga diperlukan studi genetik dan biologi molekular untuk
dapat meyakinkan bahwa target benar-benar kritis pada
perkembangan kanker pada manusia. Setelah itu, penentuan
screening biokimiawi untuk menemukan senyawa penting,
yang memerlukan waktu satu atau dua tahun. Kemudian
pengoptimalan potensi ditinjau dari spesifitas dan farmako-
kinetiknya. Usaha ini dapat memakan waktu 3 5 tahun,
karena harus melalui sintesis beberapa ratus bahkan beberapa
ribu senyawa (obat). Pendekatan terutama ditujukan pada tiga
hal yaitu keamanan, kemanjuran dan dosis yang optimal.
Pendekatan molekular dalam terapi kanker dapat dilihat pada
Tabel 1.
PENUTUP
Penemuan cara pengobatan melalui pendekatan-
pendekatan tadi merupakan suatu cara yang tepat, akan tetapi
masih memerlukan penelitian dan jalan yang cukup panjang.
Obat yang menginhibisi protein kinase mulai memasuki uji
klinis pada awal tahun ini. Inhibitor farnesyltransferase dan
beberapa inhibitor kinase lainnya akan dapat diuji coba dalam
dua sampai empat tahun mendatang. Pendekatan dari terapi
gen adalah dengan cara menggantikan gen yang mengalami
mutasi dengan pasangannya atau counterpart-nya yang
normal. Pendekatan secara molekular ini harus jelas karakteris-
tiknya. Sel tumor yang mengalami beberapa cacat (multiple
molecular defect), nampaknya tetap memberikan respon
Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000 9
sekalipun hanya satu dari cacat itu yang mengalami perlakuan.
Karenanya pasien tidak perlu minum beberapa jenis obat
secara simultan untuk memperoleh manfaat yang optimal.
Sekalipun penelitian masih terus berlangsung, nampaknya di
masa mendatang terapi kanker akan lebih efektif dan kurang
toksik, dan yang lebih penting memberikan harapan hidup dan
kenyamanan yang lebih pada penderita.
KEPUSTAKAAN
1. Oliff A, Gibbs JB., Mc Cormick, F. New molecular targets for cancer
therapy. Scienti Am 1996; 275 (3) : 110-5.
2. Tjahjono. Deteksi dini kanker: Peran pemeriksaan sitologik dan
antisipasi era pasca genom. MKI 1999; 49 (7) : 278-90.
3.
Szeinfeld D. At molecular level. Nuclear Active, August (1989); 50-2.
4.
Frank LM, Teich NM. Introduction to cellular and molecular biology of
cancer: Oxford University Press., 2
nd
ed, 1998.
5.
Hutchinson C, Glover DM. Cell cycle control, 1
st
ed., Oxford University
Press., 1993.
Tabel 1. Pendekatan Secara Molekular pada Terapi Kanker
Status Kanker
Molekul Target Cara
Terapi
Onkogen :
Kelainan pada
protein, ras atau
aktivitas kinase
- Protein ras
- Abl, reseptor EGF,
kinase Erb-B2 dan Src
- PKC-
, Raf dan siklin
dependen kinase
- Inhibitor farnesytransferase L-
744, 832; SCH 44342; BZA-
5B
- Inhibitor tirosin kinase tyrfos-
tins (RG 13020) lavendustins
(AG 957) quinazoline (PD
153035)
- Inhibitor antisense
- Inhibitor serine/threonine ki-
nase: olomousine: staulos-
porine: butirolaktone
Hilangnya gen
supresor tumor
- Gen-gen APC, AT,
DCC, RB dan p53
- Terapi gen untuk memulihkan
supresor gen ke fungsi normal
- Pemblokkan sintesis E2F de-
ngan senyawa antisen
Mekanisme repair
DNA yang tidak
normal
- Enzim
mismatch
repair DNA: MSH2;
MLH; PMSl; PMS2
- Terapi gen untuk perbaikan
aktivitas enzim
- Inhibitor check point untuk
meningkatkan suseptibilitas
terhadap senyawa perusak
DNA
Tidak adanya
penuaan sel pada sel
tumor
- Telomerase
- Inhibitor telomerase
Angiogenesis -
Faktor
pertumbuhan
FGF, VEGF
- Reseptor integrin
- TNP-470; suramin
- Antagonis
v
,
3
;
v
5
Metastase -
Metaloprotease
- Kolagenase
- Inhibitor protease
- Inhibitor kolagenase
Cermin Dunia Kedokteran No. 127, 2000
10