Cermin Dunia Kedokteran

Artikel

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Struktur Rawan Sendi

dan Perubahannya

pada Osteoartritis

Harry Isbagio

Sub Bagian Reumatologi, Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Rumah Sakit Dr Cipto Mangunkusumo, Jakarta

PENDAHULUAN

Osteoartritis (OA) merupakan penyakit sendi yang karak-

teristik dengan menipisnya rawan sendi secara progresif,

disertai dengan pembentukan tulang baru pada trabekula

subkondral dan terbentuknya rawan sendi dan tulang baru pada

tepi sendi (osteofit). Secara histopatologik proses OA ditandai

dengan menipisnya rawan sendi disertai pertumbuhan dan

remodelling tulang di sekitarnya (bony overgrowth) diikuti

dengan atrofi dan destruksi tulang di sekitarnya.

PATOGENESIS

Walaupun insidens OA meningkat dengan bertambahnya

usia, ternyata proses OA bukan sekedar sautu proses wear and

tear yang terjadi pada sendi di sepanjang kehidupan. Dikata-

kan demikian karena beberapa hal

(2)

1) Perubahan biokimiawi rawan sendi pada tingkat mole-

kuler yang terjadi akibat proses menua berbeda dengan yang

terjadi pada rawan sendi akibat OA.

2) Perubahan menyerupai OA dapat terjadi pada rawan sendi

percobaan berusia muda yang dirangsang dengan berbagai

trauma

seperti tekanan mekanik dan zat kimia.

Penyebab OA bukan tunggal, OA merupakan gangguan

yang disebabkan oleh multifaktor, antara lain usia, mekanik,

genetik, humoral dan faktor kebudayaan. Menipisnya rawan

sendi diawali dengan retak dan terbelahnya permukaan sendi

di beberapa tempat yang kemudian menyatu dan disebut

sebagai fibrilasi.

Di lain pihak pada tulang akan terjadi pula perubahan

sebagai reaksi tubuh untuk memperbaiki kerusakan. Perubahan

itu adalah penebalan tulang subkondral dan pembentukan

osteofit marginal, disusul kemudian dengan perubahan kompo-

sisi molekular dan struktur tulang

(3)

. (Gambar 1)

Gangguan

kondrosit

Perubahan komposisi

molekul & struktur

matriks rawan sendi

ETIOPATOGENESIS

Etiopatogenesis osteoartritis sampai saat ini belum dapat

dijelaskan melalui satu teori yang pasti. Telah diketahui bahwa

tidak ada satupun pemeriksaan tunggal yang dapat menjelas-

kan proses kerusakan rawan sendi pada OA

(5)

. Etiopatogenesis

OA diduga merupakan interaksi antara faktor intrinsik dan

ekstrinsik dan OA merupakan keseimbangan di antara faktor

etiologik dan proses jaringan. (Gambar 2)

(6)

FAKTOR RISIKO

Faktor risiko yang berperan pada osteoartritis dapat di-

bedakan atas dua golongan besar, yaitu

(7)

Gangguan fungsi

rawan sendi

Terjadinya fibrilasi

rawan sendi

Penipisan rawan sendi

Penyempitan celah

sendi pada rontgen

Stimulasi fungsi

osteofit

Perubahan komposisi

molekul & struktur

matriks tulang

Dibacakan pada : Temu Ilmiah Reumatologi 1998, Hotel Millennium,

Jakarta 12 Desember 1998

Cermin Dunia Kedokteran No. 129, 2000 5

Proses OA

Stabilisasi atau Perbaikan

Gambar 2. OA merupakan keseimbangan antara Faktor Etiologik dan

Proses Jaringan

1) Faktor predisposisi umum : antara lain umur, jenis kela-

min, kegemukan, hereditas; hipermobilitas, merokok, densitas

tulang, hormonal dam penyakit reumatik kronik lainnya.

2) Faktor mekanik : antara lain trauma, bentuk sendi, peng-

gunaan sendi yang berlebihan karena pekerjaan/aktivitas.

Beberapa faktor risiko tersebut mungkin saja ditemukan

pada satu individu dan saling menguatkan.

Dua mekanisme utama OA ialah gangguan biomekanik

serta gangguan biokimia

(8,9)

. Pada mekanisme pertama faktor

beban tubuh serta friksi dan kemampuan rawan sendi sebagai

bantalan tekanan mekanik yang memegang peranan utama.

Mekanisme kedua adalah terjadinya perubahan biokimiawi,

hal ini mungkin dapat menjelaskan terjadinya OA pada per-

sendian yang bukan tergolong sendi penopang berat badan.

Agaknya kedua mekanisme tersebut saling berinteraksi

(Gambar 3)

(10)

Umur

Jenis kelamin

Genetik

Faktor sistemik

Gambar 3. Faktor Etiopatogenesis OA

RAWAN SENDI NORMAL

Rawan sendi normal merupakan jaringan ikat khusus

avaskuler dam tidak memiliki jaringan saraf yang melapisi

permukaan tulang dari sendi diartrodial. Rawan sendi berperan

sebagai bantalan yang menerima (meredam) beban benturan

yang terjadi selama gerakan sendi normal dam meneruskannya

ke tulang di bawah sendi. Keunikan rawan sendi terletak pada

komposisi dan struktur matriks ekstraseluler yang terutama

mengandung agregat proteoglikan dalam konsentrasi tinggi

dalam sebuah ikatan yang erat dengan serabut kolagen

(collagen fiber) dan sejumlah besar air

(12)

omposisi rawan sendi normal mengandung hanya satu

jenis sel yang sangat spesifik yaitu kondrosit yang berperan

dalam mensintesis dan memelihara matriks ekstraseluler.

Matriks rawan sendi terutama mengandung kolagen, proteogli-

kan dan air. Kolagen merupakan molekul protein yang sangat

kuat; ada beberapa tipe kolagen pada matriks ekstraseluler

tetapi sebagian besar ialah kolagen tipe B. Kolagen berfungsi

sebagai kerangka bagi rawan sendi yang akan membatasi pe-

ngembangan berlebihan agregat proteoglikan. Proteoglikan

merupakan molekul kompleks yang tersusun atas inti protein

dan molekul glikosaminoglikan. Bersama-sama dengan asam

hialuronat, proteoglikan membentuk agregat yang dapat

mengisap air dari sekitarnya sehingga mengembang sedemi-

kian rupa membentuk bantalan yang baik sesuai dengan fungsi

rawan sendi. Bagian proteoglikan yang melekat pada asam

hialuronat adalah terminal-N dari inti proteinnya, pada

terminal ini juga melekat protein link. Terminal karboksi dari

inti protein proteoglikan merupakan ujung bebas yang mung-

kin berperan dalam interaksinya dengan matriks ekstraseluler

lainnya

(13)

. Proteoglikan merupakan susunan 3 globular utama

(G1, G2, G3) yang dipisahkan oleh perpanjangan segmen (E1

dan E2) yang membawa kondroitin sulfat (CS, pada domain

kaya CS) dan keratan sulfat (KS, pada domain yang kaya

keratan sulfat, pada segmen El dam sebagian pada domain

kaya CS). Pada domain G1 dam G2 serta LP (link protein)

terdapat struktur loop ganda yang disebut proteglycan tandem

repeat (RPT), selain itu pada domain Gl dam LP terdapat pula

bentuk loop lainnya yang disebut Immunoglabulin fold (Ig

fold) yang secara selektif berinteraksi dengan asam hialuronat

membentuk agregat (Gambar 4 dam 5)

(14)

Beban abnormal pada

jaringan normal

atau

Beban normal pada

jaringan abnormal

Kemampuan jaringan

untuk beradaptasi atau

berespons terhadap

gangguan atau

Kemampuan perbaikan

Faktor

Biomekanik

Predisposisi

Umum

Lokasi dan beratnya

Osteoartritis

Gambar 4. Struktur biokimia proteoglikan.

Di dalam rawan sendi normal, komponen matriks ekstra-

seluler walaupun lambat secara terus menerus mengalami

pergantian (turn-over), molekul tua akan diganti yang baru.

Cermin Dunia Kedokteran No. 129, 2000

Gambar 5. Ikatan antara proteoglikan dengan asam hialuronat dan link

protein.

Proteoglikan mengalami turn-over yang lebih cepat diban-

dingkan kolagen, karena proteoglikan lebih peka terhadap

enzim degradasi. Pada turn-over normal akan dilepaskan se-

jumlah besar fragmen proteoglikan yang menunjukkan bahwa

bagian yang terputus (cleavage) adalah pada inti protein di

tempat yang berdekatan dengan domain G1 dan G2 sehingga

memisahkan ikatan HA dari regio pembawa glikosaminogli-

kan. Degradasi makromolekul ini dikontrol oleh enzim pro-

teolitik yang disintesis oleh kondrosit

(2)

. Enzim proteolitik

yang berperan pada proses ini ialah Metaloprotease 1 (MMP1

atau kolagenase) dan Metaloprotease 3 (MMP 3 atau strome-

lisin). Aktivitas enzim tersebut dikontrol oleh inhibitor endo-

gen yang dikenal sebagai Tissue Inhibitor of Metalloproteinase

(TIMP)

(15)

. Kecepatan degradasi ditentukan pula oleh kadar

enzim sintesis dan aktivitas dalam jaringan.

Pada keadaan normal, proses degradasi dan sintesis harus

terkoordinasi secara reguler agar jumlah makromolekul tetap

terpelihara. Berbagai faktor berperan dalam menjaga kese-

imbangan antara proses degradasi dan sintesis matriks makro-

molekuler ini, tetapi secara in vivo kontrol mekanisme ini

belum diketahui secara pasti. Berbagai faktor anabolik dan

katabolik diketahui mempunyai kemampuan untuk mempeng-

aruhi metabolisme kondrosit dalam turn-over matriks rawan

sendi. Sitokin, seperti interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosis

factor-

(TNF-) merangsang sintesis enzim proteolitik dan

menginduksi degradasi kolagen dan proteoglikan yang secara

simultan menghambat sintesa proteoglikan. Sitokin ini ter-

utama disintesis oleh makrofag, yang lebih nyata pada keadaan

inflamasi sendi. Hormon pertumbuhan seperti transforming

growth factor (TGF-

) dan Insulin-like growth factor-1

(IGF-1) sebaliknya mempunyai efek anabolik terhadap meta-

bolisme kondrosit. Peranannya sangat unik karena tidak hanya

menstimulasi sintesis proteoglikan tetapi punya efek melawan

aksi IL-1 pada metabolisme kondrosit dengan menghambat

efek katabolik padsa rawan sendi

(16)

RAWAN SENDI OSTEOARTRITIS

Pada Osteoartritis hilangnya rawan sendi merupakan titik

sentral, rawan sendi secara bertahap akan mengalami degradasi

dengan penurunan progresif jumlah proteoglikan. Oleh karena

sintesis proteoglikan kolagen dan hialuronan meningkat pada

OA, berarti aktivitas kataboliknya sangat tinggi. Walaupun

mungkin penggunaan sendi berlebih merupakan faktor ter-

jadinya kehilangan rawan sendi tetapi peranan lysozom pro-

tease (Cathepsin) dan metalloprotease seperti stromelisin,

kolagenase dan gelatinase cukup besar. Banyak peneliti ber-

pendapat bahwa interleukin-1 sangat berperan pada prog-

resivitas kerusakan rawan sendi. Sitokin ini diproduksi oleh sel

mononuklear termasuk sel sinovia. IL-1 akan menstimulasi

sintesis dan sekresi dan stromelisin, kolagenase, gelatinase dan

tissue plasminogen activator. Diduga jumlah reseptor II-1 pada

kondrosit sangat meningkat, sehingga meningkatkan sensi-

tivitas terhadap IL-1. Growth factor berperan pada proses

perbaikan, faktor pertumbuhan ini akan memodulasi meta-

bolisme kondrosit baik pada faktor katabolik rnaupun pada

faktor anabolik. Growth factor tidak hanya meningkatkan sin-

tesa proteoglikan, tetapi juga mengurangi reseptor II-1 pada

kondrosit dan menurunkan degradasi proteoglikan. Kualitas

rawan sendi yang diperbaiki umumnya tidak sebagus rawan

sendi normal dalam menghadapi tekanan mekanik dan akhir-

nya sintesis proteoglikan akan merosot, kondrosit tidak mampu

lagi memelihara rawan sendi dan terjadilah stadium akhir dari

OA yang disertai dengan hilangnya seluruh rawan sendi.

Tabel 1. Uji Fungsi Rawan Sendi

Komponen yang dinilai

Anabolik

Katabolik

Kolagen tipe

Propeptide

Piridinolin

Proteoglikan

Epitop 3B3

Keratan sulfat

Protease TIMP

Stromielisn,

kolagenase

Sitokin

TGF

IL-, TNF-

PETANDA DIAGNOSTIK

Hingga saat ini diagnosis osteoartritis masih didasarkan

pada gejala klinik dan penemuan radiologik. Pemeriksaan

laboratorik tidak ada yang spesifik. Kekurangan dari diagnosis

yang didasarkan gejala klinik dan radiologik ialah penyakit

sudah berlangsung lama dan lanjut. Diagnosis dini dan peman-

tauan aktivitas penyakit diperlukan terutama untuk menilai

hasil pengobatan bila di kemudian hari digunakan obat yang

dapat menghambat perjalanan penyakit ini (Disease Modifying

Osteoarthritis Drugs = DMOA). Pada tabel 2 dapat dilihat ber-

bagai marker serum yang sedang diteliti, sayang sekali hingga

saat ini hasilnya belum spesifik dan masih diperlukan peneliti-

an yang lebih mendalam.

PENGOBATAN

Pengobatan OA yang ada saat ini barulah bersifat simpto-

matik dengan obat anti inflamasi non steroid (OAINS) dikom-

binasi dengan program rehabilitasi dan proteksi sendi. Pada

stadium lanjut dapat dipikirkan berbagai tindakan operatif.

Pengetahuan tentang patogenesis OA mendorong para peneliti

untuk mengembangkan obat-obatan yang dapat menghambat

perjalanan/progresivitas penyakit yang disebut sebagai

Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOA), sayang

hingga saat ini obat tersebut masih dalam taraf penelitian.

(Tabe1 2)

(17)

Cermin Dunia Kedokteran No. 129, 2000 7

2. Ghosh P. Osteoarthritis and future prospects for management. Not

published.

Tabel 2. Obat-obatan pada Penatalaksanaan OA

Kris Jasani M. Current issues and prospects in osteoarthritis. In Feng PH

et al (eds). Fourth Asean Congress of Rheumatology. Proc. 31

October

November 1993. Singapore : Communication Consultants 1993;

127-42.

Pengobatan simptomatik (* dalam penelitian)

Short acting

Obat antiinflamasi non steroid

Analgetik non-antiinflamasi (opioid, non-opioid)

Antispasmodik

Long acting

Depokortikosteroid infra-artikuler

Asam hialuronat infra-artikuler*

S-adenosilmetionin (SAM)*

Kondroitin-sulfat oral*

Glukosamin-sulfat (Dona)*

Orgotein intra-artikuler*

Diacerhein*

Avocado/soy nonsaponifiables*

4. Hutton CW. Osteoarthritis : The cause not result of joint failure? Ann

Rheum Dis. 48 : 948-61.

Brandt KD. Osteoarthritis : Clinical pattern and pathology. On : Kelly

EH, Ruddy S, Spedge CB (eds). Textbook of Rheumatology 2

ed.

Philadelphia: WB Saunders Co 1985; 1431-48.

6. Dieppe P. Osteoarthritis. Introduction. In : Klipel J, Dieppe J (eds).

Rheumatology. New York : Mosby. 1994; 7.2.1-6.

Cooper C. The Epidemiology of osteoarhritis. In : Klippel J, Dieppe P

(eds). Rheumatology. New York : Mosby 1994; 18-24.

Hertz AJ, Fischer ME, Brit G, et al (eds). The association of obesity with

joint pain and osteoarthritis. in the HANES data. J Chron Dis 1986; 39

(4) : 311-9.

9. Felson DT, Anderson JJ, Naimark A et at (eds). Obesity and knee

osteoarthritis. Ann Intern Med. 1988; 109 : 18-24.

10. Dieppe PA. Advances in osteoarthritis. In : Nasution AR, Darmawan J,

Isbagio H (eds). Rheumatology APLAR 1992 New York : Churchill

Livingstone 1992; 29-31.

Disease Modifying Osteoarthritis Drugs (* dalam penelitian)

Tetrasiklin*

Glycosaminoglycan polysulfuric acid (GAPS)*

Glycosaminoglycan peptide complexes*

Pentosan polysulfate*

Growth factors dan sitokin (TGF-()*

Tetapi genetik*

Transplantasi stem cell den Osteochondral Graft*

11. Kalim H. Rawan Sendi. Dalam : Noer MS dkk (ed) Buku Ilmu Penyakit

Dalam Jilid I. Edisi 3. Jakarta: PAPDI 1996; 7-11.

12. Pelletier JP, Pelletier JM.B. Articular cartilage. In : McCarty DJ,

Koopman WJ (eds). Primer on the Rheumatic Diseases. 10

ed. Atlanta :

Arthritis Foundation 1993; 8-11.

13. Pooled AR. Cartilage in health and disease. In : McCarty DJ, Koopman

WJ (eds) Arthritis and Allied Conditions. 12

ed. Philadelphia : Lea &

Febiger 1993; 279-334.

14. Hardingham TE, Fosang AJ. The Structure of aggrecan and its turn over

in cartilage: J Rheumatol 1995; (suppl 43) 22.

15. Shinmei M, Kabayashi T, Yashihara Y, et al (eds). Significance of the

level of carboxy terminal type II procolagen peptide, chondroitin sulfate

isomers, TIMP and metalloproteinase in OA joint fluid. 1 Rheumatol

1995; (suppl 43) 22 : 78-81.

16. Campion B, Watt I. Imaging and laboratory investigation. In: Klippel J.

Dieppe P (eds). Rheumatology. New York: Mosby 1994; 7.5.1-14.

KEPUSTAKAAN

17. Lozada CJ, Altman RD. Management of Osteoarthritis. In : Koopman

WJ (ed). Arthritis and Allied Condition. 13

ed. Baltimore: William &

Wilkins 1997; 2013-26.

Brandt KD. Osteoarthritis A. Epidemiology, pathology and pathogenesis.

In: Schumacher HR, Klippel JH et al (eds). Primer on the Rheumatic

Diseases. 10

ed. Atlanta: Arthritis Foundation 1993; 184-8.

Chance generally favours the prudent

(Joubert)

Cermin Dunia Kedokteran No. 129, 2000