Microsoft Word - 88_Beberapa_Masalah

Artikel

Prinsip Penatalaksanaan Lekemia

A. Harryanto Reksodiputro, Chairul Amal Nasution

Subbagian Hematologi-Onkologi Medik Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Rumah Sakit Dr Cipto Mangunkusumo, Jakarta

PENDAHULUAN

Lekemia dilaporkan sebagai suatu kesatuan penyakit pada

tahun 1845 oleh Bennet dan Virchow. Kedua orang ini mene-

mukan adanya pembesaran limpa dan darah yang menyerupai

nanah pada otopsi penderita penyakit menahun dan progresif,

dengan penyebab yang tidak diketahui. Virchow (tahun 1847)

menyebut penyakit ini sebagai lckemia.

Penyakit lekemia ditandai oleh adanya proliferasi tak ter-

kendali dari satu atau beberapa jenis sel darah. Hal ini terjadi

karena adanya perubahan pada kromosom sel induk sistim

hemopoetik.

Pada orang dewasa set sistim hemopoetik dan limfoid ber-

asal dari scl induk multipotensial dalam sumsum tulang. Sel

sistim hemopoctik adalah scl yang terus menerus berproliferasi,

karena itu set ini lcbih potensial untuk bcrtransformasi menjadi

set ganas dan lebih peka terhadap obat toksik seperti sitostatika

dan radiasi. Akibat proliferasi sel yang tidak terkendali ini tcrjadi

kenaikan kadar satu atau beberapa jenis sel darah dan pengham-

batan pembentukan set darah lainnya dcngan akibat terjadinya

anemi, trombositopeni dan granulositopcni.

Perubahan kromosom yang terjadi merupakan tahap awal

onkogenesis dan prosesnya sangat kompleks, melibatkan faktor

intrinsik (host) dan ekstrinsik (lingkungan). Pengetahuan ten-

tang patogenesis terjadinya lekemia diperolch bcrkat hasil pene-

litian bcrbagai disiplin ilmu, terutama ahli gcnctik, ahli biologi

molekul, ahli virus dan ahli imunologi.

Perkembangan teknik sitokimia, petanda imunologik sel,

teknik genetika sel, dan adanya mikroskop elektron me-

mungkinkan adanya pembagian atau subklasifikasi lekemia.

Dibacakan di Simposiwn Lekemia dan Limfome Malignum, Padang, 25 Ju1i 1992

ETIOLOGI

Walaupun penyebab Ickemia bclum sepcnuhnya diketahui,

sejumlah faktor terbukti berpengaruh dan dapat menyebabkan

lekemia, baik faktor intrinsik (host) ataupun faktor ekstrinsik

(lingkungan).

A. Faktor intrinsik

Keturunan

Lekemia tidak diwariskan, tetapi sejumlah individu me-

miliki faktor predisposisi untuk mendapatkannya. Risiko ter-

jadinya lekemia mcningkat pada kembar identik pcnderita

lekemia akut, demikian pula walaupun jarang, pada saudara

lainnya.

Kelainan kromosom

Kejadian lckemia meningkat pada penderita dcngan ke-

lainan fragilitas kromosom (Sindrom Bloom dan Anemia

Fanconi) atau pada pcndcrita dcngan jumlah kromosom yang

abnormal seperti pada Sindrom Down, Klinefcltcr, dan Turner.

Defisiensi imun

Sistim imunitas tubuh kita mcmiliki kemampuan untuk

mengidentifikasi scl yang berubah menjadi scl ganas. Ganggu-

an pada sistim tersebut dapat menyebabkan beberapa sel ganas

lolos dan selanjutnya berproliferasi hingga menimbulkan pe-

nyakit.

Disfungsi sumsum tulang, scperti sindrom mielodisplastik,

mieloproliferatif, anemia aplastik dan hemoglobinuria noktur-

nal paroksismal.

B. Faktor Lingkungan

Radiasi

Adanya efek lekemogenik dan ionisasi radiasi, dibuktikan

dengan tingginya insidens lekemia pada ahli radiologi (sebelum

ditemukannya alat pelindung), penderita dengan pembesaran

kelenjar timus, ankilosing spondilitis, dan penyakit Hodgkin

yang mendapat terapi radiasi. Diperkirakan 10 persen penderita

lekemia memiliki latar belakang radiasi. Bukti yang kuat adalah

tingginya insidens lekemia setelah peristiwa pemboman Hiro-

shima dan Nagasaki.

Bahan kimia dan obat-obatan

Pemaparan terhadap benzen dalam jumlah besar dan ber-

langsung lama dapat menimbulkan lekemia. Kejadian ini akan

sangat meningkat pada penderita anemia aplastik. Demikian

pula halnya setelah pengobatan dengan obat golongan antra-

siklin.

Infeksi

Belum dapat dibuktikan bahwa penyebab lekemia pada

manusia adalah virus, walaupun ada beberapa penelitian yang

menyokong teori tersebut antara lain dengan ditemukannya

enzim reverse transcriptase dalam darah penderita lekemia.

Kelainan paling mendasar dalam proses terjadinya kega-

nasan adalah kelainan genetik sel. Proses transformasi menjadi

sel ganas dimulai saat DNA gen suatu sel mengalami perubahan.

Perlu diingat bahwa adanya gangguan pada beberapa

tingkatan dan aktifitas faktor-faktor yang diperlukan dalam gra-

nulopoesis yang normal, merupakan faktor yang diperlukan

untuk perkembangan dan progresifitas dari lekemia akut dan

menahun. Kejadian lekemia berbeda pada berbagai umur, pe-

nampilan klinik, kelangsungan hidup dan respons terhadap

pengobatan. Hal ini disebabkan adanya variasi respons pejamu-

nya.

PEMBAGIAN LEKEMIA

Lekemia dibagi menjadi lekemia akut dan menahun. Pem-

bagian ini tidak mencerminkan lamanya harapan hidup, tetapi

masih menggambarkan kecepatan timbulnya gejala clan kom-

plikasi. Lekemia yang terjadi akibat proliferasi set muda, perja-

lanan penyakitnya cepat menjadi buruk dan fatal. Penyakit ini

digolongkan dalam kelompok lekemia akut; hal sebaliknya ter-

jadi pada lekemia menahun.

Semua lekemia dibagi menurut set asalnya yaitu lekemia

yang berasal dari seri limfoid dan yang berasal dari seri bukan

limfoid atau mielosit, yaitu sel yang hanya dapat dibentuk dan

berdiferensiasi dalam sumsum tulang.

Lekemia non limfoid akut

Lekemia non limfoid akut merupakan 25 persen dari seluruh

penderita lekemia, yang menyerang golongan umur menengah

dan setengah tua. Harapan hidup median bila tidak diobati hanya

12 bulan.

Menurut klasifikasi French American British (FAB) lekemia

non limfoblastik akut dibagi menjadi :

Ml : Lekemia mieloblastik tanpa pematangan

M2 : Lekemia mieloblastik dengan berbagai derajat pematangan

M3 : Lekemia progranulositik

M4 : Lekemia mielo-monoblastik

M5 : Lekemia monoblastik

M6 : Eritrolekemia

M7 : Lekemia megakariositik

Lekemia limfoblastik akut

Penderita lekemia limfoblastik akut menunjukkan sekitar

20 persen dari seluruh penderita lekemia dan pada anak-anak

merupakan lekemia yang paling sering ditemukan. Sel ganasnya

dapat berasal dari sumsum tulang, tumor, dan kelenjar getah

bening. Penyakit ini dibagi menurut sifat dan petanda imuno-

logis yang dimilikinya menjadi lekemia limfoblastik akut sub

jenis sel T dan sel B. Menurut klasifikasi FAB, lekemia limfo-

blastik akut dibagi menjadi 3 sub jenis, yaitu L1, L2 dan L3

(Burkitt).

Jangkitan di Iuar sumsum tulang lebih sering ditemukan

pada lekemia limfoblastik akut dibandingkan dengan lekemia

non limfoblastik akut. Organ yang sering terjangkit adalah su-

sunan saraf pusat dan testis (terutama pada anak).

Lekemia granulositik kronik

Penyakit lekemia granulositik kronik (LGK) terjadi akibat

proliferasi ganas pada sekelompok sel induk multipotensial yang

mengalami translokasi kromosom yaitu translokasi sebagian

lengan panjang kromosom nomor 22 ke nomor 9. Kromosom

yang telah mengalami kelainan ini dinamakan kromosom

Philadelphia. Secara klinis LGK dibagi dalam fase kronis,

akselerasi dan krisis blastik, yang berbeda dalam penatalaksana-

annya.

Lekemia limfositik kronik

Di negara banal lekemia limfositik kronik merupakan 25

persen dari seluruh penderita lekemia yang menyerang terutama

pada usia menengah dan lanjut. Di Indonesia belum diketahui

berapa besar presentasinya, nampaknya lebih rendah apabila

dibanding dengan kejadian di negara Barat.

Lekemia limfositik menahun adalah satu-satunya jenis

lekemia dimana pembagian menjadi beberapa stadium penyakit

bermanfaat untuk pengobatan penderita. Sesuai kepentingan

pengobatan jenis lekemia ini dibagi menjadi stadium 0, 1, 2, 3,

dan 4. Harapan hidup seluruh penderita adalah sekitar 5 tahun.

Sebagian kecil penderita lekemia limfositik kronik memiliki

petanda dari sifat set T pada sel lekemianya; disebut lekemia

limfositik kronik set T.

PERBEDAAN LEKEMIA AKUT DAN LEKEMIA KRO-

NIK :

Lekemia akut

Lekemia kronik

Umur

Onset penyakit

Perjalanan penyakit

Sel lekemia

Anemi, trombositopeni

Jumlah lekosit

Pembesaran kelenjar

Pembesaran limpa

Semua umur

Tiba-tiba

< 6 bulan

Sel-sel tidak

matang

Menonjol

Bervariasi

Ringan

Dewasa

Perlahan

26 tahun

Sel matang

Ringan

Meningkat

Jelas

GAMBARAN KLINIS

Pada dasarnya sukar membedakan gejala klinis penderita

lekemia akut yang satu dengan yang lainnya, kecuali beberapa

gejala spesifik seperti hipertropi gusi, ulkus rektum dan vagina

yang ditemukan pada lekemia akut mielo-monositik. Pembesar-

an kelenjar getah bening ditemukan terutama pada lekemia akut

limfoblastik.

Perasaan lelah, pucat, demam dan perdarahan adalah gejala

utama pada penderita lekemia akibat terdcsaknya hemopoesis sel

normal di dalam sumsum tulang.

Perdarahan gusi, epistaksis, ataupun perdarahan saluran

cema, cepat menarik perhatian dan tak jarang merupakan gejala

utama yang menyebabkan penderita memeriksakan diri. Pen-

derita lekemia progranulositik akut umumnya mengalami per-

darahan sedang sampai berat dengan adanya ekimosis yang luas

di kulit serta cenderung mengalami koagulasi intravaskular

diseminata. Pada lekemia limfoblastik akut perdarahan biasanya

ringan.

Infeksi, seperti abses piogenik dan atau adanya septikemia,

biasanya sering terjadi, terutama pada lekemia non limfoblastik

akut yang dapat berakhir fatal dan merupakan keadaan yang

segera harus diatasi. Hal ini berhubungan dcngan terjadinya

neutropeni dan adanya defisiensi imun. Infcksi yang sering

dijumpai adalah infeksi saluran napas atas dan bawah, selulitis,

paronikia, dan otitis media.

Adanya pembesaran kclenjargctah bening dan limpa dalam

ukuran ringan sampai sedang, suing dijumpai pada penderita

lekemia limfoblastik akut tapi jarang pada lekemia non limfo-

blastik.

Gangguan susunan saraf pusat dapat terjadi akibat adanya

perdarahan, infiltrasi sel lekemia atau infcksi. Perdarahan dalam

susunan saraf pusat acapkali merupakan masalah gawat dan

biasanya terjadi akibat kenaikan jumlah lekosit dengan cepat,

trombositopeni yang cepat dan adanya koagulopati intravaskular

diseminata.

Lekcmia meningeal suing terjadi padaanak dcngan lekemia

limfoblastik akut. Gejala utama komplikasi ini berupa sakit

kepala, muntah, gelisah, kelumpuhan saraf otak, meningitis, dan

edema papil. Pemeriksaan cairan serebrospinal perlu dilakukan.

Pemeriksaan laboratorium menunjukkan jumlah lekosit yang

umumnya normal atau meningkat, biasanya kurang dari 50.000/

mm3, atau dapat juga lekopcni. Pada lekemia limfoblastik akut

sckurangnya terdapat 50% limfoblas pada 2/3 kasus, sedangkan

pada non limfoblastik biasanya bias ditemukan kurang dari 10

perscn. Trombositopenia yang bcrat (< 20.000/mm3), suing di-

jumpai pada pendcrita dengan lekemia akut non limfoblastik.

Pemeriksaan sumsum tulang menunjukkan hiperseluler, dengan

penurunan jumlah critrosit dan granulosit. Dapat juga ditemukan

kcadaan hiposclulcr seperti pada pendcrita lekemia non limfo-

blastik yang berkembang dari anemia aplastik atau nokturnal

naroksismal hacmoglobinuria atau setclah pengobatan dengan

radiasi atau kemoterapi. Umumnya terdapat peningkatan enzim

LDH dan asam urat scrum.

Gambaran klinis pendcrita lekemia granulositik kronik ti-

dak jelas. Biasanya penderita mengeluh rasa lemas, perut terasa

penuh dan kadang-kadang sakit akibat limpa yang membesar.

Pada darah tepi didapatkan lekositosis yang amat mencolok

dengan pergeseran ke kiri. Promielosit dan mieloblas dapat

mencapai 510 persen, sedang jumlah trombosit biasanya

meningkat. Sumsum tulang hiperseluler dengan dominasi seri

granulositik. Pada 90% penderita dijumpai kromosom Phila-

delphia.

Gejala klinis yang sering ditemukan pada lekemia limfosi-

tik kronik adalah pembesaran kelenjar getah bening dan limpa.

Akibat terjadinya penurunan imunitas humoral, frekuensi ter-

jadinya infeksi bakterial meningkat. Pemeriksaan darah tepi

menunjukkan kenaikan jumlah limfosit dan pada sumsum tulang

ditemukan dominasi sel limfosit tua. Sel ganas pada penyakit ini

berada dalam tingkat pematangan yang cukup lanjut sehingga

bisa turut dalam sirkulasi.

DIAGNOSIS

Hal terpenting dalam menegakkan diagnosis lekemia, ter-

utama pada jenis akut, adalah mengenal dan membedakan

lekemia limfoblastik akut atau lekemia non limfoblastik akut,

karena keduanya berbeda pengobatannya. Penentuan jenis leke-

mia dapat melalui interpretasi gambaran morfologi sel dan reaksi

pewarnaan histokimia.

Aktifitas Tdt pada inti sel lekemia sangat membantu, men-

diagnosis lekemia limfoblastik akut.

Lekemia dapat didiagnosis melalui pemeriksaan dan pe-

wamaan sediaan darah tepi pada sebagian besar kasus, namun

pemcriksaan aspirasi sumsum tulang selalu dilakukan pada

penderita lekemia yang barn untuk mengetahui klasifikasi dan

subklasifikasinya. Hal ini schubungan dengan banyaknya obat

atau regimen baru dengan spesifikasi tertentu.

PENGELOLAAN

Pengelolaan penderita dengan kecurigaan lekemia adalah

sebagai bcrikut :

Membuat riwayat penyakit yang lengkap termasuk riwayat

pengobatan yang pernah diperoleh, pekerjaan, radiasi, dan pe-

maparan dcngan bahan-bahan kimia.

Pemeriksaan fisik yang lengkap, dengan perhatian khusus

pada suhu, kelenjar getah bening, susunan saraf pusat, dan

tempat-tempat yang potensial terinfeksi (kulit, kaiak, mulut

termasuk gusi, paru-paru dan daerah perianal).

Pemeriksaan darah tepi berupa hematokrit, lekosit, from-

bosh, dan hitung jenis lekosit.

Pemcriksaan sumsum tulang, baik biopsi untuk mengetahui

scluleritas ataupun aspirasi sumsum tulang, dcngan pewarnaan

Wright dan Sudan Black.

Pemcriksaan kimia darah bcrupa elcktrolit, asam urat,

urcum, krcatinin, dan hemostasis.

Pemeriksaan cairan scrcbrospinal pada kasus-kasus ter-

tcntu.

- Foto toraks.

- Pemeriksaan golongan darah pendcrita dan keluarganya.

Khusus pada penderita lekemia limfoblastik akut periling

diperiksa petanda sel B dan T pada permukaannya. Bila hal ini

tidak memungkinkan, lakukan pewarnaan fosfatase asam sedia-

an sumsum tulang. Hal ini periling untuk mengidentifikasikan

adanya leukemia associated antigen yaitu B ALL, T ALL, Non

B Non T, yang sangat berguna untuk mengetahui harapan hidup

dan prognosis penderita.

PROGNOSIS

Telah dilaporkan bahwa penderita lekemia akut limfoblastik

dengan CALLA positif, baik pada anak atau dewasa, memiliki

prognosis yang baik.

PENGOBATAN

Pengobatan lekemia akut bertujuan untuk mencapai keada-

an bebas penyakit (remisi sempurna), untuk waktu yang cukup

lama. Bila mungkin dicapai kesembuhan sempuma.

Di antara penderita yang mencapai remisi sempurna 15

sampai 30 persen diharapkan akan sembuh, sedangkan di antara

penderita yang telah berada dalam keadaan remisi sempurna

selama lima tahun, 4050% diharapkan akan sembuh. Faktor

yang berperan dalam keberhasilan pengobatan pada penderita

adalah :

Keadaan umum penderita.

Usia penderita.

Jenis lekemia. Angka kesembuhan lekemia limfoblastik

akut lebih besar dari pada lekemia akutnon limfoblastik. Progno-

sis lekemia non limfoblastik akut bergantung pada subjenisnya.

Ml (klasifikasi FAB) memiliki prognosis paling baik, sedangkan

M7 paling buruk.

Jumlah lekosit sebelum diobati. Penderita dengan jumlah

lekosit tinggi hasil pengobatannya kurang baik dibandingkan

dengan lekosit rendah.

Tahap pengobatan lekemia akut dengan sitostatika :

induksi : bertujuan untuk menurunkan jumlah sel lekosit

muda ke tingkat yang normal, atau disebut keadaan remisi

lengkap. Tahap ini berlangsung 11,5 bulan.

konsolidasi : bertujuan untuk lebih menurunkan kadar sel

lekemia serendah mungkin. Berlangsung 11,5 bulan.

maintenance : bertujuan untuk menjaga agar kadar sel leke-

mia tetap pada tingkat serendah-rendahnya.

Alternatif pengobatan lekemia akut adalah sebagai berikut:

Pengobatan dengan sitostatika konvensional.

Pengobatan dengan sitostatika, yang setelah dicapai keada-

an remisi dilanjutkan dengan transplantasi sumsum tulang. Trans-

plantasi sumsum tulang dimaksudkan untuk mencapai presentasi

kesembuhan yang lebih tinggi.

OBAT SITOSTATIKA YANG SERING DIPAKAI DALAM

LEKEMIA

Lekemia Akut Limfoblastik :

Induksi : Kombinasi vinkristin, daunorubisin, prednison

asparaginase, (Remisi komplit mencapai 94%).

Konsolidasi, dengan komposisi yang sama seperti fase

induksi atau kombinasi tenoposide dengan sitosin arabinose

atau metotreksat dengan leucovorin.

* Diberikan profilaksis lekemia meningeal segera sebelum

atau sesudah pengobatan konsolidasi dcngan metotreaksat se-

cara intratekal.

Maintenance, dengan 6 merkaptopurin dan methotrexat

selama 30 bulan.

Bila terjadi relaps diberikan Amsacrine 7590 mg/m2/hari

selama 7 hari atau Mitoxantron.

Lekemia granulositik akut

Induksi : daunorubisin dan sitosin arabinosida. Remisi

komplit mencapai lebih 65% dalam 23 minggu.

Post remisi : Sitosin arabinosida dengan 6 merkaptopurin

setiap 3 bulan selama 3 tahun.

Profilaksis lekemia meningeal tidak diberikan.

Saat ini diketahui pula bahwa lekemia promielogranulositik

akut sensitif terhadap daunorubisin, sedangkan lekemia mono-

sitik akut sensitif terhadap etoposide. Juga diketahui pula bahwa

lekemia promieolositik akut juga responsif terhadap tretinoin

(all-trans retinoic acid).

Lekemia granulositik kronik

Pengobatan lekemia granulositik kronik bertujuan untuk

mengatasi gejala yang diakibatkan oleh sel lekemia, baik yang

terdapat dalam darah maupun dalam berbagai organ tubuh lain-

nya (limpa, hati).

Pengobatan dengan obat hanya mampu memperbaiki kuali-

tas hidup penderita namun tidak banyak pengaruhnya pada per-

jalanan penyakit penderita. Yang dapat mengubah perjalanan

penyakit penderita adalah transplantasi sumsum tulang. Trans-

plantasi sumsum tulang alogenik dapat menyembuhkan sebagian

penderita. Tanpa transplantasi harapan hidup penderita lekemia

granulositik kronik adalah 34 tahun.

Obat yang paling sering digunakan termasuk kelompok

obat-obat alkylating yaitu busulfan dan hidroksiurea. Radiasi

dapat mengecilkan splenomegali.

Lekemia limfositik kronik

Pengobatan lekemia limfositik kronik pada dasamya tidak

akan mengubah harapan hidup, karena itu pengobatan bertujuan

untuk mengatasi gejala penyakit dan komplikasinya. Penyakit ini

berespon terhadap kortikosterioid dan obat-obat alkylating

(siklofosfamid, klorambusil).

Pengobatan sebaiknya dilakukan pada tempat yang me-

miliki kemampuan pengobatan suportif, misalnya sarana trans-

fusi trombosit, di samping kelengkapan tenaga dan ruangan yang

dapat mengurangi kejadian infeksi selama pengobatan dengan

sitostatika, terutama pada saat aplastik. Keberadaan ruangan

semi steril bahkan ruangan steril sangat menunjang keberhasilan

pengobatan.

KEPUSTAKAAN

1. IsbiterJP. Clinical Haematology. A Clinical Oriented Approach. Williams &

Wilkins Adis Pty Limited. NSW, Australia, 1986.

2. Buchner T, Schellong G, Hidenman W, Urbanitz D, Rittu J (eds), Acute

Leukemias, Prognostic factors and treatment strategies. Berlin Heidelberg:

Springer-Verlag, 1987.

3. Firkin F, Chesterman C, Penington D, Rush B. de Gruchy

s Clinical Haema-