Cermin Dunia Kedokteran

Artikel

Pengobatan Hepatitis B Kronik

dengan Interferon

Dr H Achmad Hassan

Seksi Hepatologi, Laboratorium Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Airlangga/RSUD Dr. Sutomo, Subaraya

Secara fungsional sistim imun terdiri dari 2 kelompok,

sistim kekebalan alamiah (innate immunity) dan sistim kekebal-

an yang didapat (acquired immunity). Sistim kekebalan alamiah

merupakan mekanisme pertahanan yang telah dimiliki tubuh

sejak lahir, terdiri dari : lisosim, komplemen, protein fase akut,

interferon, fagosit serta sel Natural Killer (NK). Agen luar yang

masuk ke tubuh, pertama kali akan berhadapan dengan elemen-

elemen tersebut. Bila sistim pertama ini gagal, akan berfungsi

Sistim Kekebalan Yang Didapat yang komponen utamanya

terdiri dari antibodi dan limfosit T. Di antara kedua sistim

tersebut selalu terjadi interaksi

(1)

Suatu unsur penting dalam Sistim Kekebalan Alamiah ada-

lah interferon (IFN), yang juga ikut mengatur Sistim Kekebalan

Yang Didapat. Sistim IFN terdiri dari sejumlah protein yang

disekresi oleh beberapa jenis sel sebagai respon terhadap virus

atau rangsangan lain. Sejak ditemukan oleh Isaac dan Lindenann

(1957), IFN dikenal memiliki daya antivirus. Dalam perkem-

bangannya, ternyata IFN juga memiliki daya antiproliferatif

serta imunomodulasi. Pengaruh IFN telah nyata beberapa jam

setelah infeksi virus, jauh lebih cepat sebelum mekanisme imun

lainnya berfungsi

(1,2)

. Kemampuan IFN telah dimanfaatkan pada

berbagai bidang, antara lain untuk mempelajari patofisiologi

serta pengobatan penyakit hati akut maupun kronik.

Dalam makalah ini akan dibahas rasionalisasi pengobatan

hepatitis B kronik dan tinjauan umum tentang IFN terutama

mengenai mekanisme kerja serta peranan IFN dalam hepatitis B

dan penggunaannya dalam bidang terapi.

RASIONALISASI PENGOBATAN

Hepatitis B kronik adalah suatu penyakit hati serius yang

dapat berakibat sirosis hati, kanker hati dan bahkan kematian.

Dalam suatu penelitian multisentral(

) didapatkan bahwa angka

ketahanan hidup 5 tahun :

Hepatitis B kronik persisten sebesar 97%

Hepatitis kronik aktif sebesar 86%

Hepatitis kronik aktif plus sirosis hati sebesar 55%.

Penyebab kematian terbanyak akibat kegagalan fungsi hati.

Ditambahkan pula, pada suatu penelitian masal di Taiwan di-

dapatkan pengidap VHB berpotensi untuk terkena kanker hati

sebesar 200 kali lebih besar dibanding dengan yang tidak

mengidap VHB.

Di samping itu juga dijumpai beberapa faktor yang ikut

berperan :

Adanya beberapa episode spontan dari VHB yang meng-

alami eksaserbasi dan replikasi yang menjurus ke arah dekom-

pensasi dan progresivitas penyakit hati pada penderita yang se-

belumnya hanya menderita penyakit hati yang ringan dan stabil.

Bentuk yang ringan dari hepatitis kronik persisten,

sewaktuwaktu dapat progresif menjadi hepatitis kronik aktif

bahkan sirosis hati.

Pengidap hepatitis B dapat bertindak sebagai reservoir atau

sumber infeksi bagi sekitarnya.

Ketidakmampuan kortikosteroid dalam pengobatan hepati-

tis B kronik; disamping dalam kurun waktu yang lama dapat

meningkatkan replikasi VHB dan mencegah menghilangnya

HBeAg dalam serum penderita

(3)

MEKANISME KERJA INTERFERON

A. Jenis-jenis Interferon

Sampai kini telah diketahui 3 jenis IFN : alfa, beta dan gama.

Ketiganya memiliki efek biologik yang sama pada sel, namun

berbeda dalam struktur, berat molekul serta daya antivirus dan

imunomodulasinya.

1) IFN alfa

a) IFN Leukosit

Leukosit manusia dapat memproduksi IFN setelah diinduksi

Cermin Dunia Kedokteran No. 85, 1993 5

dengan virus Sendai; IFN terbentuk lengkap dalam 18 jam.

Dari 450 ml darah dihasilkan sekitar 5 juta unit (MU) IFN

(2)

IFN limfoblastoid (Lymphoblastoid IFN)

Limfosit B manusia yang mengalami transformasi bila di-

induksi dengan virus Sendai dapat menghasilkan IFN. Karena

sel-sel tersebut dapat dibiakkan, maka dapat diproduksi IFN

dalam jumlah besar dengan derajat kemumian 80-95%. Kondisi

ini memungkinkan dilakukannya pengobatan interferon jangka

panjang dan uji klinik yang luas

(2,4)

IFN rekombinan (Recombinant IFN)

Sedikitnya 16 gen IFN alfa telah dibuat secara rekayasa

genetik menggunakan ragi dan bakteri Escherichia coli.

Yang sering dipakai untuk terapi adalah IFN alfa-2

(rekombinan A) dan IFN an-1 (rekombinan D). Dengan cara ini

dihasilkan IFN dalam jumlah besar dengan derajat kemumian

yang amat tinggi

(5)

IFN beta

IFN beta dibuat oleh fibroblas, 40% susunan gennya mirip

IFN alfa. IFN beta dan IFN alfa mempunyai reseptor yang sama;

keduanya disebut IFN Tipe i

(2)

IFN gama

IFN gama dihasilkan oleh limfosit T akibat paparan antigen

berulang; dapat pula diinduksi oleh mitogen nonspesifik seperti

Lectin atau enterotoksin stafilokokus. IFN gama bekerja pada

reseptor yang berbeda dengan IFN alfa dan beta, dan telah di-

gunakan untuk pengobatan beberapa jenis neoplasma atau ke-

lainan darah; pemakaian untuk Hepatitis B sedang dalam per-

cobaan; IFN Gama disebut pula IFN Tipe Imun/Tipe II

(2)

MEKANISME KERJA

Seperti yang disebut di atas IFN terjadi karena rangsangan

virus, di samping itu sebagai akibat induksi oleh beberapa

mikroorganisme, asam nukleat, antigen, mitogen dan polimer

sintetik. Proses induksi yang berlangsung berturut-turut

menyebabkan depresi gen pembuat IFN, transplasi warna IFN

dan transplasi protein IFN; keseluruhan proses berlangsung

hanya dalam beberapa jam

(2,6)

Setelah dihasilkan, IFN bekerja melalui beberapa meka-

nisme utama sebagai berikut :

1) Efek antivirus

IFN segera terikat pada reseptor spesifik pada permukaan

sel; ikatan ini mengaktifkan 2 macam ensim, yaitu :

protein kinase, yang membantu fosforilasi 2 macam

protein protein Alfa 1 dan elf-2 alfa. Kedua protein ini

menghambat sintesis protein virus.

2', 5' oligoadenylate (2' 5' A) synthetase, yang membentuk

oligonukleotida rantai pendek. Oligonukleotida ini selanjutnya

merangsang ensim ribonuklease, yang akan menyebabkan

degradasi RNA virus

(6)

Beberapa ensim lain, seperti sitokrom P450, juga diaktifkan

oleh IFN. Ini berarti IFN bekerja pada beberapa tempat dalam

fungsi antivirus ini

(2)

2) Efek imunomodulasi :

IFN memperbaiki sistim imun, baik Sistim Kekebalan

Alamiah maupun Sistim Kekebalan Yang Didapat melalui be-

berapa jalan :

Meningkatkan fagositosis makrofag dan daya sitotoksik sel

(2)

Meningkatkan ekspresi HLA pada permukaan sel yang

terinfeksi oleh virus. HLA tersebut bersama antigen virus pada

permukaan sel akan dikenali oleh limfosit T sitotoksik yang

menyebabkan lisis sel

(5,6,7)

Ikut dalam lymphokine cascade dan produksi Interleukin 1,

Interleukin 2.

Menginduksi produksi Prostaglandin (PGE2) oleh hipota-

lamus dan menimbulkan demam

(2)

3) Efek antiproliferatif

IFN menghambat proliferasi sel tumor dengan mekanisme

,,yang masih belum jelas. Dalam pengamatan pada biakan ja-

ringan ternyata sifat contact inhibition sel dipulihkan. Efek ini

menekan daya metastasis tumor

(2)

TARGET INTERFERON DALAM TERAPI ANTI VIRUS

Tujuan utama pengobatan hepatitis B kronik adalah me-

nekan dan mengeliminasi virus hepatitis B sekaligus dapat

mengindusir kesembuhan penyakit hati; sedang target pengobat-

an interferon pada kasus-kasus hepatitis B kronik yang dida-

patkan pada beberapa percobaan klinik adalah menghilangnya

beberapa petanda virus fase replikatif yakni HBeAg, HBV-

DNA dan HBV-DNA polimerase.

Serokonversi HBeAg biasanya akan diikuti dengan meng-

hilangnya HBV-DNA dalam serum penderita; eliminasi HBV-

DNA dalam jaringan hati diikuti dengan normalisasi aminotrans-

ferase serum dan pada akhirnya terjadi resolusi komplit jaringan

hati yang sebelumnya mengalami proses radang nekrosis

(3)

Suatu studi histologik jangka panjang sangat dibutuhkan

untuk mendapatkan konfirmasiadanya perubahan ke arah kanker

hati, atau suatu keadaan radang yang minimal dan stabil. Suatu

kenyataan bahwa dengan menghilangnya HBsAg dari serum

penderita berarti berakhirnya suatu status karier HBV, tapi keadaan

ini masih meninggalkan problematik pengobatan dengan anti

virus, karena bila sekali terjadi intergrasi DNA virus ke dalam

genome host, keadaan tersebut sudah tidal( mungkin dihambat

dengan cara apapun. Oleh karena itu dari beberapa observasi

klinik dikemukakan pendapat bahwa pengobatan pada saat

awal sebelum terjadinya integrasi (HBV-DNA virus ke genome

host) lebih mempunyai makna ketimbang pada fase integrasi,

dan ini dapat berakibat menghilangnya HBsAg

(3)

INTERFERON DAN HEPATITIS VIRUS

IFN tak terdeteksi dalam serum individu sehat, sebaliknya

pada fase akut beberapa penyakit virus kadarnya mencapai

beberapa ratus unit/ml. Sebelum tahun 1980 dinyatakan bahwa

IFN tidak diproduksi pada hepatitis virus akut

(2)

, namun Levin

dan Hahn (1981) menemukan IFN alfa pada 75% kasus hepatitis

virus akut baik karena virus A, B atau virus C, tetapi tak terdapat

pada hepatitis fulminan akut

(8)

. Chousterman (1988) mempertegas

hal ini dengan bukti bahwa sel mononuklear berada dalam status

antivirus pada hepatitis B akut yang tidak fulminan

(9)

. IFN

diproduksi pada fase prodromal hepatitis B, yaitu ketika terjadi

Cermin Dunia Kedokteran No. 85, 1993

mialgia, demam dan sakit kepala. Ketika ikterus timbul,

transaminase serum meningkat dan kadar virus telah berkurang,

selanjutnya tak terjadi lagi peningkatan IFN

(2,10)

Pada hepatitis kronik, khususnya hepatitis B, IFN tak ter-

deteksi dalam serum penderita maupun partikel tuboretikuler

(yang lazim terbentuk akibat rangsangan IFN)

(2)

. Dalam analisis

invitro, Kato et al. menemukan bahwa sel monosit penderita

tersebut mampu memproduksi IFN setelah diinduksi dengan

virus Sendai, di samping ensim 2

a synthetase mempunyai

aktivitas normal (dikutip dari 3). Ikeda mendapatkan bahwa

IFN dari luar dapat bereaksi dengan reseptor secara normal

(11)

Semua ini menunjukkan adanya cacad dalam mekanisme

produksi IFN pada penderita hepatitis B kronik, namun belum

diketahui pasti letak gangguan yang terjadi

(10,11,13)

Dengan memakai antibodi monoklonal, diketahui bahwa

IFN alfa menginduksi munculnya HLA Kelas 1 pada membran

sel hati. HLA Kelas 1 tersebut bersama HBcAg pada permuka-

an sel hati memberi isyarat pada limfosit T sitotoksik untuk

melakukan lisis sel yang mengandung virus

(7,11,14)

Pengaruh IFN terhadap replikasi virus hepatitis B (VHB)

dapat diketahui dengan melihat kadar HBV-DNA atau ensim

DNA polymerase (DNA/p). Kadar kedua petanda tersebut berku-

rang 12 jam setelah pemberian IFN dan mencapai titik terendah

setelah 48 jam, yaitu 15%-35% dari kadar awal. Jumlah IFN

yang diperlukan untuk inhibisi maksimal adalah 3-20 juta unit

(MU); peningkatan dosis tidak memberikan inhibisi yang lebih

besar. Lama inhibisi VHB berlangsung 2-4 hari. Terhentinya

replikasi VHB ditandai oleh berkurangnya produksi HBeAg

dan HBsAg serta timbulnya antibodi spesifik

(2,6,10)

PERANAN INTERFERON PADA PENGOBATAN HE-

PATITIS B

Tujuan Pengobatan IFN

Menghambat replikasi virus hepatitis B, baik melalui efek

langsung atau melalui stimulasi sistim imun penderita.

Menghentikan/menghambat nekrosis sel hati akibat reaksi

radang.

Mencegah transformasi maligna sel-sel hati.

Indikasi

(3,5)

Penderita dengan HBeAg dan HBV-DNA positif.

Penderita Hepatitis Kronik Aktif, dibuktikan dengan pe-

meriksaan histopatologi.

Dapat dipertimbangkan pemberian IFN pada Hepatitis Ful-

minan Akut, meskipun belum banyakpenelitian yang dilakukan

di bidang ini.

Cara pemberian dan Efek samping

IFN harus diberikan secara parenteral karena merupakan

polipeptida. IFM alfa dapat diberikan intravena, intramuskular

ataupun subkutan, sehingga dapat dilakukan secara rawat jalan;

sebaliknya IFN beta dan IFN gama harus diberikan intravena

untuk mencapai kadar optimal dalam serum

(6)

Efek samping IFN tergantung pada dosis yang dipakai,

dapat timbul dini maupun lambat. Kemungkinan yang dapat

terjadi harus dijelaskan dengan jujur, karena dapat mempenga-

ruhi hasil terapi. Efek samping tersebut hilang dengan penghen-

tian terapi, sedangkan obat-obatan tidak banyak membantu

(2,15)

Tabel 1. Beberapa efek samping interferon

(2)

Saat

Umum terjadi

Jarang terjadi

Dini

Lambat

( 2 minggu)

Demam (40°C), menggigil,

sakit kepala, anoreksia,

nausea, kelelahan, nyeri otot,

insomnia.

Kelelahan, nyeri otot, me-

ngantuk, berat badan turun,

rambut rontok, gangguan

emosi, supresi sumsum

tulang.

Hipotensi, sianosis, bingung,

perubahan EEG.

Agitasi, depresi, nausea,

diare, hidung tersumbat,

nyeri tenggorok, sindrom

nefrotik.

Respon terhadap pengobatan IFN

Terdapat tiga jenis respon hepatitis B kronik terhadap IFN

(5)

Respon sementara (Transient Response)

Terjadi inhibisi replikasi virus yang ditandai hilangnya

HBV-DNA dan DNA/a, tetapi dalam serum tetap terdapat

HBeAg dan HBeAg. Beberapa saat setelah pengobatan

dihentikan, semua petanda tersebut muncul kembali.

Respon tak lengkap (Incomplete Response)

Terjadi inhibisi permanen replikasi virus, ditandai hilangnya

HBV-DNA dan DNA/a serta serokonversi dari HBeAg menjadi

Anti-HBe selama pengobatan dan bertahan setelah pengobatan

dihentikan. Dalam serum penderita tetap terdapat HBsAg;

diduga telah terjadi integrasi DNA virus B dengan sel hati.

Respon lengkap (Complete Response)

Terjadi inhibisi permanen replikasi virus, ditandai

hilangnya HBV-DNA dan DNA/p serta serokonversi dari

HBeAg dan HBsAg menjadi Anti-HBe dan Anti-HBs.

Hasil-hasil pengobatan IFN

Merigan dick. pada tahun 1976 pertama kali memberikan

IFN Lekosit pada kasus hepatitis kronik aktif; dengan dosis

sedang (5-10 MU/m2/hari) selama 3-6 bulan terjadi hambatan

replikasi virus. Ternyata supresi terhadap replikasi hanya ber-

sifat sementara jika terapi dilakukan kurang dari 10 minggu.

Dan beberapa studi ternyata angka keberhasilan IFN Leko-

sit 17-43%"

. Respon permanen lebih banyak didapatkan pada

kasus hepatitis kronik aktif dibanding pada hepatitis kronik

persisten

(2,17)

Banyak hal terungkap dengan penggunaan IFN Limfo-

blastoid. Lok mendapatkan bahwa pemberian IFN limfoblastoid

10 MU/m2 3 kali per minggu sama efektifnya dengan pemberian

setiap hari, disertai efek samping yang lebih kecil, meskipun

diberikan 3 bulan lebih"

). Alexander pertama kali melaporkan

terjadinya serokonversi HBsAg/AntiHBs pada 22% (5/23)

kasus hepatitis aktif kronik setelah terapi IFN limfoblastoid

(19)

Alberti melaporkan hasil penelitian pendahuluan pada kasus

anti-HBe dan HBV-DNA positif, bahwa HBV-DNA menjadi

negatif dan SGOT menjadi normal pada 57%, 9 bulan setelah

terapi IFN limfoblastoid

(20)

Adanya IFN rekombinan memungkinkan dilakukannya pe-

Cermin Dunia Kedokteran No. 85, 1993 7

nelitian secara luas. Omata melaporkan bahwa IFN alfa dengan

dosis di atas 918 MU/hari umumnya disertai efek samping yang

serius tanpa peningkatan hasil

(13)

; dosis tertinggi yang masih

dapat diterima adalah 36 MU/hari

(10)

. Caremo melaporkan bahwa

IFN rekombinan dapat diberikan pada penderita anak-anak selama

6 bulan dengan dosis 1020 MU/m2 2 kali/minggu dengan efek

samping minima1

(21)

. Porres mendapatkan bahwa efek antivirus

timbul dengan dosis 2,5 MU/m2 3 kali/minggu, namun perbaik-

an histologis secara nyata terjadi dengan dosis 10 MU/m2 3

kali/ minggu

(11)

Beberapa hasil uji klinik pengobatan IFN yang telah di-

lakukan secara terkontrol :

Sepertiga penderita hepatitis B kronik memberi respon ter-

hadap terapi IFN, ditandai hilangnya HBV-DNA dan serokon-

versi HBeAg/Anti-HBe, serokonversi HBsAg/Anti-HBs terjadi

pada sekitar 7% penderita

(3)

Keberhasilan terapi memerlukan masa pengobatan sedikit-

nya 3 bulan

(3)

Penderita sirosis kompensata (Prothrombin time 3 detik;

albumin > 3,5 g/dl; kadar bilirubin normal) masih mempunyai

toleransi terhadap efek samping pemberian IFN dosis rendah

(15)

5-15% kasus hepatitis B kronik mengalami konversi spon-

tan HBeAg/Anti-HBe dan hilangnya HBV-DNA, karena itu

semua calon sasaran IFN perlu diikuti 36 bulan (dikutip dari 3).

BEBERAPA HAL YANG DAPAT MEMPENGARUHI

HASIL PENGOBATAN IFN

Saat pemberian IFN dalam tahap prjalanan hepatitis

B kronik

Fase replikatiftinggi HVB : Dalam darah terdapat titer

tinggi HBsAg, HBeAg, DNA/p, dalam sel hati terdapadaBsAg,

HBcAg dan DNA/p; HBV DNA masih dalam keadaan bebas,

sehingga terjadi replikasi virus lengkap. Terdapat hepatitis

ringan/asimtomatik, transaminase agak naik, gambaran

histologis menunjukkan inflamasi ringan.

Fase replikatif rendah VHB : Titer HBsAg, HBeAg dan

DNA/p mulai turun, demikian juga HBcAg, HBsAg dan DNA/

p dalam sel hati.

Klinis menunjukkan periode remisi/eksaserbasi, ditandai

peningkatan transaminase; gambaran histologis menunjukkan

inflamasi makin luas.

Fase non replikatif VHB : Hampir semua HBV-DNA telah

terintegrasi ke dalam genom sel hati sehingga tak mampu me-

replikasi virus lengkap, kecuali HBsAg. HBc dalam sel hati

juga tak terdeteksi. Fase ini terjadi 310 tahun setelah fase

replikasi aktif, ditandai serokonversi spontan HBeAg/Anti-

HBe, sering diawali eksaserbasi akut kemudian remisi.

Pemberian sedini mungkin pada fase replikasi aktif mem-

beri hasil terbaik, karena klon-klon sel hati yang mengandung

integrasi genom VHB belum sempat terbentuk.

Usia terjadinya infeksi VHB untuk pertama kali

Pengobatan IFN lebih berhasil pada pengidap VHB yang

terinfeksi pada usia dewasa dibandingkan pengidap yang ter-

infeksi pada masa bayi/kanak-kanak, seperti hasil penelitian di

Eropa (Kaukasia) dan di Asia (Cina dan Jepang). Pada kelompok

Eropa terdapat defisiensi IFN; mereka dapat memberi respon

terhadap pemberian IFN alfa. Pada kelompok Asia ternyata

produksi IFN normal; pemberian IFN alfa tak bermanfaat.

Diduga telah terjadi toleransi imun pada kelompok yang

terinfeksi pada masa bayi/kanak-kanak; hipotesis lain adalah

telah terintegrasinya HBV-DNA ke dalam genom sel hati,

dibuktikan dengan pemeriksaan biopsi hati

(3,4.12,18,22)

Jenis kelamin

(17)

Scullard mendapatkan wanita memberi respon lebih baik

terhadap pengobatan IFN dibandingkan pria (66% : 44%) oleh

sebab yang masih belum jelas.

Kadar transaminase serum sebelum dan selama peng-

obatan

Penderita dengan kadar transaminase rendah sebelum

terapi kurang memberi respon terhadap IFN

(3)

. Kuroki (1990)

mendapatkan bahwa respon yang balk terdapat pada penderita

dengan SCOT di atas 200 U. Kenaikan transaminase selama

terapi pada minggu 8-12, yang dapat mencapai 10 kali harga

normal, disertai keluhan seperti hepatitis akut (Hepatitis-like

syndrome) menunjukkan respon yang baik

(19)

. Pola respon de-

mikian tak terdapat pada kasus dengan AntiHBe dan HBV-

DNA positif

(20)

Kadar HBV-DNA sebelum pengobatan

Penderita dengan HBV-DNA titer rendah lebih responsif

dibandingkan penderita dengan HBV-DNA titer tinggi

(3,4,5)

Penderita dengan antibodi terhadap HIV dan HDV memberi

respon yang kurang balk terhadap pengobatan IFN

(3,12,24)

USAHA

UNTUK MENINGKATKAN RESPON TER-

HADAP PENGOBATAN IFN

1) Kombinasi steroid jangka pendek diikuti IFN

Penghentian steroid (steroid withdrawal) setelah pemberian

jangka pendek pada penderita hepatitis B kronik menimbulkan

eksaserbasi hepatitis ditandai peningkatan transaminase dan

diikuti hilangnya DNA/p

). Bodcky melaporkan peningkatan

IgG, IgM dan IgA setelah penghentian prednison yang

diberikan selama 6 minggu

(2)

. Kombinasi steroid dan IFN alfa

di negara Banat memberi respon 45-67%

(3,25)

, sedangkan pada

penderita Asia (Cina dan Jepang) dewasa, pemberian

kombinasi ini menghasilkan respon yang lebih baik (56%)

dibanding pemberian IFN tunggal; namun pada anak-anak tak

terjadi respon yang memuaskan

(8,18,22)

Umumnya protokol terapi kombinasi ini terdiri dari : steroid

selama 6 minggu berupa prednison 60 mg, 40 mg dan 20 mg/hari,

atau prednisolon 45 mg, 30 mg dan 15 mg/hari, masing-masing

dosis untuk 2 minggu, disusul istirahat selama 2 minggu, di-

lanjutkan dengan IFN 5-10 MU 3x/minggu

(3.8.26)

Pemberian steroid dan IFN alfa2 di Indonesia pada 18

penderita hepatitis B kronik mendapatkan HBV-DNA negatif,

HBeAg negatif dan anti-HBe positif berturut-turut pada 94%,

56% dan 50% setelah terapi 6 bulan

(26)

Seleksi kasus untuk steroid withdrawal harus dilakukan

Cermin Dunia Kedokteran No. 85, 1993

ketat, karena pada kasus tertentu seperti sirosis dapat terjadi

gagal hati progresif

(15)

2) Kombinasi dengan anti virus yang lain

Terapi Adenine Arabinoside Monophosphate (ARA-MP)

atau Adenine Arabinoside (ARA-A) satu siklus (515 mg/kg/

hari selama 7 hari) atau lebih, diikuti IFN alfa selama 90 hari

memberi respon yang lebih baik dibanding pengobatan tunggal

ARA-MP, ARA-A atau IFN saja. Efek samping yang timbul

lebih besar; saat ini masih dalam penelitian lebih lanjut

(4,5,7,17)

Kombinasi IFN alfa dengan Acyclovir atau Descyclovir

menunjukkan efek sinergistik dengan sedikit efek samping me-

lalui mekanisme yang belum jelas; kombinasi ini masih dalam

penelitian yang terbatas

(27)

PROSPEK KINI DAN MENDATANG

Usaha saat ini diarahkan untuk mendapat protokol terapi

yang baku dan kombinasi dengan obat lain dengan efek

samping minimal. Perillo mengusulkan suatu strategi pemilihan

regimen, berdasarkan variabel yang dapat mempengaruhi hasil

terapi

o.10

) Telah dicoba pemakaian IFN beta dan gama untuk

hepatitis B kronik. Penelitian IFN beta di Korea menghasilkan

konversi negatif HBV-DNA 53,3%

06.1s)

sedangkan kombinasi

IFN beta dan steroid menghasilkan konversi negatif HBV-

DNA 72,7%

06.2s1

dan 100% (8/8), namun 37,5% (3/8) kasus

menunjukkan HBVDNA kembali 6 bulan setelah terapi

selesaP

,291

. IFN gama dapat menginduksi ekspresi HLA kelas

2, yang bersama HLA kelas 1 lebih merangsang sitolisis oleh

limfosit T dan proses imun lainnya. Dibandingkan IFN alfa,

IFN gama memiliki efek anti-virus yang lebih kecil dan efek

samping yang lebih besar. Kombinasi IFN beta dan IFN gama

belum menunjukkan kelebihan yang nyata dan masih diteliti

lebih lanjut. Belum ada laporan tentang hasil kombinasi IFN

alfa dengan IFN beta maupun gama

(3)

Pada beberapa penderita ditemukan antibodi terhadap IFN

dan adanya antiidiorype setelah terapi. Sampai saat ini belum

tampak pengaruh terhadap hasil terapi. Hal ini masih dalam

penelitian lebih lanjut

(3,6,25)

RINGKASAN

Interferon (IFN) merupakan suatu unsur Sistim Kekebalan

Alamiah yang mempunyai daya antivirus, antiproliferatif dan

imunomodulasi, yang terbentuk oleh rangsangan virus atau

mitogen lain. Pada hepatitis virus akut terjadi peningkatan IFN,

namun hal ini tak terjadi pada hepatitis fulminan akut dan

hepatitis kronik, khususnya hepatitis B.

Terapi IFN pada hepatitis B bertujuan menghambat repli-

kasi virus hepatitis B, menghambat nekrosis dan mencegah

transformasi maligna sel hati. IFN diberikan dengan indikasi

utama HBeAg dan HBV-DNA positif serta adanya hepatitis

kronik aktif. Respon terhadap IFN dapat berupa respon se-

mentara, respon tak lengkap dan respon lengkap. IFN efektif

pada dosis 510 MU/kali 3 kali/minggu sedikitnya diberikan

selama 3 bulan. Keberhasilan terapi IFN terjadi pada sepertiga

kasus hepatitis B kronik. Hasil terbaik terjadi bila IFN diberikan

sedini mungkin, yaitu pada fase replikasi aktif virus B. IFN lebih

efektif pada pengidap yang terinfeksi pada masa dewasa di-

banding yang terinfeksi pada masa bayi/kanak-kanak. Faktor

lain yang ikut berperan adalah jenis kelamin, kadar transaminase

serum sebelum dan selama terapi, kadar HBV-DNA sebelum

terapi dan adanya antibodi terhadap HIV dan HDV. Untuk

meningkatkan respon terapi, dilakukan kombinasi IFN dengan

anti-virus seperti ARA-A, ARA-AMP maupun Acyclovir.

Penggunaan IFN beta dan gama, baik secara tunggal, kombinasi

keduanya maupun dengan steroid sedang dalam evaluasi.

KEPUSTAKAAN

Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology. 2nd Ed. London-New York:

Gover Medical Publishing. 1989.

Peters M, Davis GL, Dooley IS, Hoffnagle JH. The Interferon System in

Acute and Chronic Viral Hepatitis. In : Progress in Liver Diseases Vol.

VIII. Eds.: Popper H and Schaffner F. Grune & Stratton, Inc. New York,

1986, p. 453.

Perillo RP. Treatment of Chronic Hepatitis B with Interferon: Experience

in western countries, Sem. Liver Dis. 1989; 9: 240.

Thomas HC, Scully LI, Lever AML, Yap I, Pignatelly M. A Review of the

efficacy of Adenine Arabinoside and Lymphoblastoid Interferon in the

Royal Free Hospital Studies of Hepatitis B Virus Carrier Treatment.

Infection 1987; 15 (Suppl.l); 26.

Thomas HC. Treatment of Hepatitis B Viral Infection. In : Viral Hepatitis

and Liver Diseases. Ed.: Zuckermann. Alan R. Liss, Inc. New York, 1988,

p. 817.

Peters M. Mechanism of action of Interferons. Sem. Liver Dis. 1989; 9:

235.

Thomas HC, Shipton U, Mantano. The HLA system : Its relevance to the

padaogenesis of liver disease. In : Progress in Liver Diseases Vol VII. Eds.:

Popper H and Schaffner F. Grune & Stratton, Inc. New York, 1982, p. 517.

Levin S, Hahn T. Interferon in Acute Viral Hepatitis. Lancet 1982; I: 592.

Chousterman S, Chousterman M, Hagege H, Poitrine A, Thang MN.

Chaput JC. Interferon System in Acute Viral Hepatitis B : Pattern of

activations during progress to complete recovery. In : Viral Hepatitis and

Liver Diseases. Ed.: Zuckermann. Alan R. Liss, Inc. New York, 1988,

p. 831.

10.

Dooley IS, Davis GL, Peters M, Waggoner JG, Goodman Z, Hoofnagle

JH. Pilot study of recombinant human alpha-Interferon for chronic type B

Hepatitis. Gastroenterology 1986; 90: 150.

11.

Ikeda T, Lever AML, Thomas HC. Evidence for a deficiency of Interferon

production in patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection acquired in

adult life. Hepatology 1986; 6: 962.

12.

Liaw YF, Lin SM, Sheen IS, Chen TJ, Chu CM. Treatment of Chronic

Type B Hepatitis in Southeast Asia. JAMA 1988; 85 (Suppl. 2A): 147.

13.

Unata M, Inazeki M, Yokuosura 0, Ito Y, Uchiumi, Mori J, Okuda K.

Recombinant Leucocyte A Interferon treatment in patients with Chronic

Hepatitis B Virus infection : Pharmacokinetics, tolerance and biologic

effects. Gastroenterology 1985; 88: 870.

14.

PignatelliM, Waters J, Brown D. HLA Class I Antigens on the hepatocyte

membrane during recovery from Acute Hepatitis B Virus Infection and

during Interferon therapy in Chronic Hepatitis B Infection. Hepatology

1986; 6: 349.

15.

Di Bisceglie AM. Interferon therapy of complicated Hepatitis B Infection.

Son. Liver Dis. 1989; 9: 254.

16.

Greenberg HB, Pollard RB, Lutwick LI, Gregory PB, Robinson WS,

Merigan TC. Effect of Human Leucocyte Interferon on Hepatitis B Virus

infection in patients with Chronic Active Hepatitis. N. Eng. J. Med. 1976;

295: 517.

17.

Scullard GH, Pollard RB, Smith JL, Sacks SL, Gregory PB, Robinson WS,

Merigan TC. Antiviral treatment of Chronic Hepatitis B Virus infection.

Changes in viral markers with Interferon combined with Adenine Arabi-

noside J. Infect. Dis. 1981; 143: 772.

18.

Lok ASF, Wu PC, Lau JYN, Leung EKY, Wong LSK. Treatment of

Cermin Dunia Kedokteran No. 85, 1993 9

Chronic Hepatitis B with Interferon; Experience in Asian patients, Sem.

Liver Dis. 1989; 9: 249.

19.

Alexander GIN, Brahm J, Fagan EA dkk. Loss of HBsAg with Interferon

Therapy in Chronic Hepatitis B Virus infection, Lancet 1987; II: 66.

20.

Alberti A, Fauovich G, Pontisso P, Brollo, Bellusi L, Ruol A. Interferon

treatment of anti-HBe positive and HBV-DNA positive chronic hepatitis.

Chemotherapia 1988; 3 (Supp. 1): 15.

21.

Hashida T, Sawada T, Esuni N, Kinugasa A, Kusunoki T, Kishida T.

Therapeutic effects of Human Leucocyte Interferon on Chronic Active

Hepatitis B in children. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 1985; 4: 20.

22.

Lai CL, Lok ASF, Lin HJ, Wu PC, Yeoh EK, Yeung CY. Placebo

controlled trial of recombinant alpha2-Interferon in Chinese HBsAg carrier

children. Lancet 1987; II: 877.

23.

Kuroki T, Takeda T, Nishiguchi S, Nakajima, Shiomi, Kobayashi K. Re-

lationship between changes of serum ALT before Interferon treatment and

the therapeutic effect for HBeAg positive Chronic Hepatitis B (Abstract).

In : VII th Biennial Scientific Meeting of the Asian Pacific Association for

the Study of the Liver, Jakarta, Indonesia, February 1921, 1990, p. 110.

24.

McDonald JA, Caruso L, Karayuannis P, Scully LI, Harris JRW, Forster

GE, Thomas HC. Diminished responsiveness of male homosexual HBV

carriers with HTLV-III Antibodies to recombinant alpha A-Interferon.

Hepatology 1986; 6: 1149 (Abstract 179).

25.

Craxi A, Di Marco V, Volpes R, Palazzo U. Anti-alpha Interferon Anti

bodies after Alpha Interferon treatment in patients with Chronic Viral

Hepatitis. Hepato-gastroenterol. 1988; 35: 304.

26.

Lesmana LA, Soewignyo, Akbar HN, Sulaiman HA, Noer HNS. Steroid

Withdrawal dan Interferon Alfa Rekombinan pada Hepatitis B Kroniik.

Dalam : Buku Abstrak Kongres Nasional IV PGI-PEGI Pertemuan Iln.;.th

V PPHI, Jakarta, 1718 Pebntari 1990. hal. 100.

27.

Schalm SW, Heytink RA, Van Buuren HR, De Man RA. Acyclovir

enhances the antiviral effect of Interferon in Chronic Hepatitis B. Lancet

1985; II: 358.

28.

Kim KH, Han KH, Chon CY, Lee SI, Choi HI. Prednisolone withdrawal

followed by B-Interferon in the treatment of Chronic Type B Hepatitis

(Abstract). In : VIIth Biennial Scientific Meeting of the Asian Pacific

Association for the Study of the Liver, Jakarta, Indonesia, February 1921,

1990, p. 84.

29.

Chang DL, Byune NA, Nam IH dkk. Interferon Beta Therapy in patient

with Chronic Active Hepatitis, Type B (Abstract). In : VIIth Biennial

Scientific Meeting of The Asian Pasific Association for the Study of the

Liver. Jakarta, Indonesia, February 1921, 1990, p. 58.

30.

Perillo RF, Regenstein FG, Peters M, Bodicky CJ, Campbell CR. Predni-

sone withdrawal followed by recombinant alpha interferon in the treatment

of Chronic Hepatitis B. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med.

1988; 109: 95.

31.

Porres JC, Carreno V, Mora I dkk. Different doses of Recombinant Alpha

Interferon in the treatment of Chronic Hepatitis B patients without anti

bodies against the Human Immunodeficiency Virus. Hepato-gastroenterol.

1988; 35: 300.

Cermin Dunia Kedokteran No. 85, 1993