Cermin Dunia Kedokteran

Artikel

Mekanisme Anemi Defisiensi Besi

A. Harryanto Reksodlputro

Subbagian Hematologi-Onkologi Medik Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Rumah Sakit Dr Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Sel darah merah manusia dibuat dalam sumsum tulang.

Dalam keadaan biasa (tidak ada anemi, tak ada infeksi, tak ada

penyakit sumsum tulang), sumsum tulang memproduksi 500 x

sel dalam 24 jam. Rata-rata sumsum tulang orang yang

berusia 70 tahun telah memproduksi 12 x 10

darah. Jumlah

sel yang terbentuk selama 70 tahun tadi bila dikumpulkan akan

mempunyai volume ± 12 ton jaringan.

Sesuai fungsinya sumsum tulang dapat dibagi dalam bebe-

rapa sistem/kelompok sel :

Kelompok sel induk pluripotensial + multipotensial

Kelompok sel induk unipotensial atau bipotensial + sel-sel

yang berdiferensiasi

Sistem pengaturpertumbuhan (menstimulasi proliferasi set)

Dalam sumsum tulang yang aktif memproduksi sel darah

terdapat dua sistem yaitu 1. stroma sumsum tulang dan 2.

sinusoid. Sel yang berperan dalam hemopoesis mengambil tempat

dalam stroma sumsum tulang, hanya sel yang sudah matang

masuk dalam sinusoid dan terus ikutdalam aliran darah

masukke dalam sirkulasi darah. Sel yang belum matang pada

prinsipnya tetap tinggal dalam stroma sumsum tulang.

Kelompok Sel Induk Pluripotensial + Multipotensial

Berbeda dengan sel induk unipotensial maupun sel proeri-

troblas, sel mieloblas, sel megakarioblas dart sel limfoblas yang

dapat diidentifikasi dengan mudah secara morfologis dengan

pewarnaan rutin (Giemsa, Wright dsb), sel induk pluripotensial

dan multipotensialsulit diidentifikasi dengan cara tadi. Dengan

pewarnaan seperti yang dikemukakan di atas sel induk pluripo-

tensial dan multipotensial sulit dibedakan dengan limfosit tua.

Para ahli Ilmu KedokteranDesar telah dapat menemukan

petanda sel induk pluripotensial dan multipotensial; selanjutnya

dengan menggunakan antibodi monoklonal dan teknik flow

immunositometri'orang dapat mengenal sel-sel induk tersebut,

namun pemeriksaan ini memerlukan dana yang mahal.

Kelompok sel induk unipotensial + sel yang berdiferensiasi

Kelompok ini merupakan bagian terbesar dari sel berinti

dalam sumsum tulang. Jumlah mitosis yang terjadi sejak tahap

sel induk unipotensial s/d sel matang (eritrosit, granulosit dan

sebagainya) dapat berjumlah tiga s/d 20x.

Selama proses pertumbuhan sel matang terjadi dua proses

penting yaitu 1. mitosis dan 2. diferensiasi. Yang dimaksud

dengan berdiferensiasi adalah proses di mana sel dalam bentuk

yang lebih matang. Sel-sel ini semua mudah diidentifikasi de-

ngan pewamaan biasa. Perlu diketahui bahwa sel-sel darah

yang berada pada tahap "belum" matang pada prinsipnya tidak

keluar dari sumsum tulang; baru keluar dari sumsum tulang

bila telah mencapai bentuk matang. Hal ini berbeda dengan sel

induk multipotensial yang morfologinya seperti sel limfosit tua;

yang masuk ke dalam aliran darah dan berbaur di antara sel-sel

berinti dalam darah tepi.

Sistem faktor yang menstimulasi proliferasi sel

Dari pengalaman mengkultursel darah invitro disadari adanya

serta nerlunva faktor-faktor yang dapat menstimulasi proliferasi

sel hingga terbentuk koloni-koloni sel. Berbagai faktor yang

dapat menstimulasi proliferasi sel ini telah dapat diidentifikasi,

dipisahkan bahkan diproduksi dan diperjual belikan saat ini.

Dari tabel 1 dapat terlihat berbagai zat stimulasi yang telah

beredar saat ini. Terlihat pula jenis sel yang dapat distimulasinya

dan sel yang memproduksinya. Eritropoetin merupakan zat sti-

mulator hemopoesis yang pertama-tama dapat diidentifikasi

dan dipisahkan.

Eritropoesis

Proses eritropoesis dimulai tentu saja dari sel induk multipo-

tensial. Dari beberapa sel induk multipotensial terbentuk sel-sel

induk unipotensial yang masing-masing hanya membentuk satu

jenis sel misalnya eritrosit. Proses pembentukan eritrosit ini

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994 5

Keterangan

CSF

"Colony

Simulating

Factor"

IL = Interleukin

E = Eritrosit

Granulosit

Monosit

Meg = Megakariosit

Eo =

Eosinofit

Gambar 1. Konsep proliferasi + diferenslasi set induk dalam sumsum

tulang

Tabel 1. Faktor-faktor yang dapat menstimulasi proliferasi sel hemopoesis

Faktor

Set yang

memproduksi

Set yang

distimulasi

ILl

lL3

CSF-GM

CSF-G

CSF-M

IL6 + IL7

Monosit

Sel T

Sel T, monosit endotel

Endotel, fibroblas

Fibroblas

Sel induk pluripotensial +

Multipotensial

Sel induk unipotensial

Sistem Monosit + Neutrofil

Sistem Neutrofil

Sistem Monosit

Sel induk, sistem limfosit T + B

disebut eritropoesis. Sel induk unipotensial yang membentuk

eritrosit termuda yang dapat diidentifikasi secara morfologis

dengan pewarnaan sitokimia adalah sel proeritroblas.

Dalam keadaan normal 20% dari sel sumsum tulang yang

berinti adalah sel berinti pembentuk eritrosit. Sel berinti pem-

bentuk eritrosit ini biasanya tampak berkelompok-kelompok dan

biasanya tidak masuk ke dalam sinusoid. Baru pada tahap reti-

kulosit (tak berinti lagi) sel-sel ini menjadi lebih bebas satu sama

lain dan dapat masuk ke dalam sinusoid untuk terus masuk dalam

aliran darah. Sel induk unipotensial yang committed akan mulai

bermitosis sambil berdiferensiasi menjadi sel eritrosit bila men-

dpatrangsangan eritropoetin. Selain merangsang proliferasi sel

induk unipotensial, eritropoetin juga merangsang mitosis lebih

lan jut sel promonoblas, normoblas basofilik dan normoblas poli-

kromatofil. Biasanya diperlukan 35x mitosis untuk mengubah

proeritroblas mencapai tahap terakhir dari sistim eritropoesis

yang masih berinti. Pada tahap ini inti sel sudah piknotis dan

segera dikeluarkan dari sel. Sel eritrosit termuda yang tidak ber-

inti disebut retikulosit yang kemudian berubah menjadi eritrosit.

Dalam proses pembentukan sel darah merah, rangsangan

oleh eritropoetin dalam jumlah yang amat kecil saja akan me-

rangsang sel unipotensial yang committed untuk segera mem-

belah diri dan berdiferensiasi menjadi proeritroblas. Morfologi

sel induk unipotensial yang committed untuk membentuk eritro-

sit sukar dibedakan dengan limfosit tua; seperti halnya sel induk

multipotensial. Dengan sekali rangsangan maka proliferasi dan

pematangan eritroblas akan berlangsung selama 7 hari dan se-

lanjutnya akan berhenti dalam 23 minggu. Bila dirangsang

lagi atau kadar eritropoetin yang diberikan cukup banyak, maka

pada hari ke 810 akan terjadi pembentukan koloni baru lagi.

Ada dua proses yang memegang peranan utama dalam

proses pembentukan eritrosit dari sel induk unipotensial :

pembentuk deoxyribonucleic acid (DNA) dalam inti sel

pembentuk Hb dalam plasma eritrosit

Pembentukan DNA dalam inti sel

Agar mitosis dapat terjadi, inti sel yang akan bermitosis

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994

terlebih dahulu harus membentuk DNA yang diperlukan untuk

membentuk 2 pasang kromosom yang masing-masing

kemudian akan berada dalam inti sel hasil mitosis. Bila

pembentukan DNA ini mengalami hambatan maka walaupun

pembentukan Hb dalam plasma telah cukup, mitosis tidak

mungkin terjadi dan akan mengalami "penundaan" sampai

jumlah DNA yang diperlukan tercapai.

Untuk pembentukan DNA ini diperlukan dua katalisator

yang memegang peranan amat penting yaitu 1) vitamin B

dan

2) asam folat. Kekurangan vitamin B

dan atau asam folat akan

menyebabkan berkurangnya mitosis sel. Karena pada saat yang

bersamaan pembentukan hemoglobin berjalan terus, akan

terjadi disproporsi antara besar dan bentuk inti dengan ukuran

sitoplasma. Akhirnya terbentuk sel eritrosit yang abnormal dan

berukuran besar dalam jumlah yang tidak cukup sehingga

terjadi keadaan anemia (makrositosis). Di samping itu sel

eritrosit berinti yang terdapat dalam sumsum tulang lekas

hancur dalam sumsum tulang sebelum mencapai bentuk

eritrosit matang. Da-lam keadaan normal dibutuhkan sekitar

100-400 ug B

dan sekitar 1500 ug asam folat sebulan untuk

mempertahankan jumlah eritrosit yang normal.

Pembentukan Hemoglobin dalam sitoplasma sel

Pembentuk sitoplasma sel dan hemoglobin (Hb) terjadi

bersamaan dengan proses pembentukan DNA dalam inti sel.

Seperti dikemukakan sebelumnya Hb merupakan unsur ter-

penting dalam plasma eritrosit. Molekul Hb terdiri dari 1.

globin, 2. protoporfu-in dan 3. besi (Fe).

Globin dibentuk sekitar ribosom sedangkan protoporfirin

dibentuk sekitar mitokondria. Besi didapat dari transferin. Pala

permulaan sel eritrosit berinti terdapat reseptor transferin.

Gangguan dalam pengikatan besi untuk membentuk Hb akan

mengakibatkan terbentuknya eritrosit dengan sitoplasma yang

kecil (mikrositer) dan kurang mengandung Hb di dalamnya

(hipokrom).

Tidak berhasilnya sitoplasma sel eritrosit berinti mengikat

Fe untuk pembentukan Hb dapat disebabkan oleh a. rendahnya

kadar Fe dalam darah. Hal ini dapat disebabkan oleh 1. kurang

gizi, 2. gangguan absorbsi Fe (terutama dalam lambung), 3. ke-

butuhan besi yang meningkat akan besi (kehamilan, perdarahan

dan sebagainya).

Penyebab ketidak berhasilan eritrosit berinti untuk meng-

ikat besi dapat juga disebabkan oleh rendahnya kadar transferin

dalam darah. Hal ini dapat dimengerti karena sel eritrosit berinti

maupun retikulosit hanya memiliki reseptor transferin bukan

reseptor Fe. Perlu kiranya diketahui bahwa yang dapat terikat

dengan transferin hanya Fe elemental dan untuk membentuk 1

ml packed red cells diperlukan 1 mg Fe elemental.

Gangguan produksi globin hanya terjadi karena kelainan

gen (Thalassemia, penyakit HbF, penyakit Hb C, D, E, dan se-

bagainya).

Bila semua unsur yang diperlukan untuk memproduksi

eritrosit (eritropoetin, B , asam folat, Fe) terdapat dalam

jumlah

cukup, maka proses pembentukan eritrosit dari pronormoblas

s/d normoblas polikromatofil memerlukan waktu 2-4 hari. Se-

lanjutnya proses perubahan retikulosit menjadi eritrosit me-

makan waktu 2-3 hari; dengan demikian seluruh proses pem-

bentukan eritrosit dari pronormoblas dalam keadaan "normal"

memerlukan waktu 5 s/d 9 hari.

Bila diberikan obat anti anemik yang cukup pada penderita

anemia defisiensi maka dalam waktu 3-6 hari kita telah dapat

melihat adanya kenaikan kadar retikulosit; kenaikan kadar reti-

kulosit biasanya dipakai sebagai patokan untuk melihat adanya

respon pada terapi anemi.

Perlu kiranya diketahui bahwa diperlukan beberapa jenis

ensim dalam kadar yang cukup agar eritrosit dapat bertahan

dalam bentuk aktif selama 120 hari. Kekurangan ensim-ensim

ini akan menyebabkan eritrosit tidak dapat bertahan cukup

lama dan menyebabkan umur eritrosit tadi kurang dari 120 hari.

Ada dua ensim yang berperan penting yaitu 1) piruvat kinase,

2) glukose 6-fosfat dehidrokinase (G6PD). Anemia karena

defisiensi ensim piruvat kinase hanya dapat diobati dengan

transfusi eritrosit. Penderita dengan defisiensi G6PD akan

mengalami hemolisis bila mendapat obat-obat tertentu terutama

1. obat anti malaria (quinine, primaquine dan sebagainya), 2.

golongan sulfa, golongan salisilat, 4. fenasetin, 5. derivat

vitamin K, 6. nitrofurantoin dan sebagainya. Obat-obat tadi

harus dihindari sejauh mungkin pada penderita defisiensi

G6PD. Defisiensi kedua ensim tadi disebabkan oleh karena

adanya kelainan gen dalam kromosom.

JENIS ANEMIA YANG TERSERING DITEMUKAN

Urutan jenis anemi sesuai dengan angka kekerapannya

adalah seperti terlihat dalam gambar 3. Dan gambar

tersebutjelas terlihat bahwa 25% anemi yang dijumpai adalah

anemi defisiensi besi, 25% anemi karena perdarahan, 25%

tennasuk apa yang dinamakan anemi karena infeksi, 25%

sisanya adalah jenis-jenis anemi lainnya. Dalam pembicaraan

hal ini hanya akan dibahas mengenai :

anemi defisiensi besi

secara singkat mengenai anemi karena infeksi (menahun).

Gambar 3. Insiden berbagal jenis anemi

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994 7

Patofisiologi anemi defisiensi besi

Sebenarnya tubuh mengelola besi dalam badan kita dengan

cara yang amat tepat guna. Dari 3000 s/d 5000 mg besi yang

ada dalam tubuh seseorang yang sehat, yang diekskresi tubuh

setiap hari hanya 1 mg. Dan 3000-5000 mg besi tubuh kita

60%, (1800-3000 mg.) berada dalam eritrosit, 30% berada

sebagai besi cadangan dan hanya 20% berada dalam berbagai

organ lainnya seperti otot, ensim dan lain-lain.

Tabel 2. Besi dalam Tubuh

Volume darah ± 70%/ml/g berat badan

1 ml packed red cells setara 1 mg Fe

Masa eritrosit 60%

Cadangan (feritin, hemosiderin) 30%

Otot 5% -10%

Ensim 1%

Plasma (transferin) 0,1%

Lain-lain 8% 9%

Catatan : Volume masa eritrosit tubuh = 40%-42% dari volume darah

Walaupun pengelolaan besi oleh tubuh dilakukan secara

amat tepat guna, namun kenyataannya 10-20% penduduk dunia

ini menderita anemi karena defisiensi besi. Penderita anemi

defisiensi besi temyata tidak hanya ditemukan di negara ber-

kembang, namun juga di negara maju. Mengapa hal ini dapat

terjadi ?

Tabel 3. Penggunaan Besi oleh Tubuh

Fe rata-rata dalam makanan orang "Barat"..............

Absorbsi oleh usus (10%).................................

Elkskresi Fe sehari.........................................

Kebutuhan Fe tambahan :

pertumbuhan per hari ..............................

haid

per

hari.........................................

hamil

per

hari.......................................

10 15 mg

1 1,5 mg

1 mg

Seperti terlihat pada tabel 3 jumlah besi elemen yang dapat

diserap tubuh bilamana menu makanan orang itu seperti menu

makanan orang di negara Amerika Serikat hanya 1mg sehari. Ini

hanya cukup untlzk seorang laki-laki dewasa dan wanita yang

tidak haid lagi. Seorang laki-laki yang masih tumbuh dan wanita

yang masih haid, hamil, menyusui memerlukan besi tambahan

dalam makanan tadi. Kiranya perlu diketahui bahwa sumber besi

utama adalah bahan makanan yang relatif mahal harganya. Di

samping itu besi yang ada pada bahan makanan tersebut adalah

besi elemen. Terlihat pada tabel 3 hanya 10% besi yang

ada

dalam usus halus dapat diabsorbsi mukosa usus dan masuk

dalam darah. Hanya Fe" yang diabsorbsi oleh usus halus.

Untuk mengatur masuknya besi dalam tubuh maka tubuh

memiliki suatu cara yang amat tepat guna. Besi hanya dapat

masuk ke dalam mukosa usus apabila ia dapat bersenyawa

dengan apoferitin. Jumlah apoferitin yang ada dalam mukosa

usus bergantung pada kadar besi tubuh. Bila besi dalam tubuh

sudah cukup maka semua apoferitin yang ada dalam mukosa

usus terikat dengan Fe

menjadi feritin. Dengan demikian

tidak ada lagi apoferitin yang bebas sehingga tidak ada besi

yang dapat masuk ke dalam mukosa.

Gambar 3. Metabolisme Fe

Besi yang ada dalam mukosa usus hanya dapat masuk ke

dalam darah bila ia dapat berikatan dengan G-globulin yang

ada dalam plasma. Gabungan Fe dengan B-globulin disebut

feritin. Apabila semua G-globulin dalam plasma

sudah terikat

Fe" (menjadi feritin) maka Fe'' yang terdapat dalam mukosa

usus tidak dapat masuk ke dalam

plasma dan turut lepas ke

dalam lumen usus saat sel mukosa usus lepas dan diganti

dengan sel baru.

Hanya Fe++ yang terdapat dalam transferin dapat

digunakan dalam eritropoesis, karena sel "eritroblas" dalam

sumsum tulang hanya memiliki "reseptor" untuk feritin.

Kelebihan besi yang tidak digunakan disimpan dalam stroma

sumsum tulang sebagai feritin. Besi yang terikat pada B-

globulin (feritin) selain berasal dari mukosa usus juga berasal

dari limpa, tempat eritrosit yang sudah tua (berumur 120 han)

dihancurkan sehingg besinya masuk ke dalam jaringan limpa

untuk kemudian terikat pada B-globulin (menjadi transferin)

dan kemudian ikut aliran darah ke sumsum tulang untuk

digunakan eritroblas membentuk hemoglobin.

DIAGNOSIS PENGOBATAN ANEMI DEFISIENSI BESI

Diagnosis anemi defisiensi besi dibuat berdasarkan data

yang dapat diperoleh dengan berwawancara (anamnesis). Pada

sebagian besar pendenta anemi defisiensi besi didapati adanya

gejala perdarahan menahun baik melalui saluran cerna/hemor-

hoid, ulkus lambung, amubiasis dan lain-lain, melalui sistem

urogenital (menorhagi, hematuri berulang dan sebagainya). Pada

sebagian lagi didapat adanya gizi yang kurang (terutama daging).

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994

Pada pemeriksaan fisik selain keadaan pucat juga didapati

adanya penipisan kuku dan kulit yang atrofis. Pada

pemeriksaan laboratorium didapat adanya eritrosit yang kecil

dan pucat (mikrositer, hipokrom).

Pengobatan anemi defisiensi besi cukup dengan obat oral

saja. Pengobatan secara parenteral hanya diberikan pada keada-

an sebagai berikut :

Gangguan absorbsi besi (reseksi jejenum + duodenum,

penyakit sprue.

Enam minggu sebelum partus bila kadar Hb < 8 g%.

Penyakit saluran cerna yang terganggu oleh obatbesi

(kolitis ulseratifa, iliostomi dan lain-lain).

Apabila penderita memang mengidap anemi defisiensi besi

dan tak ada gangguan absorbsi besi maka akan terlihat sebagai

berikut .

Dalam 5 10 hari kadar eritrosit naik

Dalam 7 -10 hari kadar Hb naik

Dalam 30 hari kadar Hb hampir normal

ANEMI KARENA INFEKSI MENAHUN

Pada infeksi menahun kadar B-globulin akan menurun. Hal

ini antara lain disebabkan oleh karena transferin difagositer

oleh makrofag; akibatnya besi yang tertimbun dalam sistem

RES akan berjumlah amat banyak (hemosiderin). Sedangkan

karena B-globulin jumlahnya rendah maka besi dari mukosa

usus tidak dapat masuk ke dalam darah untuk kemudian

sebagai transferin digunakan "eritroblas" membuat hemoglobin

dalam sel darah muda tersebut.

Akibatnya terbentuk sel darah merah yang kecil dan pucat

(mikrositer, hipokrom) sebagai anemi defisiensi besi. Bedanya

pada anemia karena infeksi menahun walaupun kadar besi

darah rendah namun kadar feritin dalam darah datam sistem

RES (termasuk sumsum tulang) tinggi. Pengobatan adalah

dengan mengobati penyakit menahunnya.

KEPUSTAKAAN

Williams WJ, Herder E,,Erslev AJ, Licktman MA (eds). Hematology. Mc

Graw-Hill, 1990.

Haak HL. Hematopoesis. Hematology Update 1991 Course, Jakarta 1315

Mei 1991.

Finch CA, Hilman RS. Red Cell Manual. Philadelphia PA: Davis Co.

Louis J. Differentiation of anemia. J Med Clin Am 1969; 53: 47-60.

Cermin Dunia Kedokteran No. 95, 1994 9