Cermin Dunia Kedokteran

Artikel

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Masalah Multi Drug Resistance

pada Demam Tifoid Anak

Sri Rezeki Hadinegoro

Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo

Jakarta

PENDAHULUAN

Demam tifoid termasuk salah satu jenis penyakit infeksi

bakteri yang banyak ditemukan di negara kita, baik pada

dewasa maupun anak. Demam tifoid pada anak terbanyak

terjadi pada umur 5 tahun atau lebih dan mempunyai manifes-

tasi klinis ringan. Makin muda umur anak, gejala klinis demam

tifoid makin tidak khas. Perbedaan lain antara demam tifoid

pada anak dan dewasa adalah mortalitas demam tifoid pada

anak lebih rendah bila dibandingkan dengan dewasa. Risiko

terjadinya komplikasi fatal terutama dijumpai pada anak besar

dengan manifestasi klinis berat, menyerupai kasus dewasa.

Pada lima tahun terakhir ini, para klinisi di beberapa negara

mengamati adanya kasus demam tifoid anak yang berat bahkan

fatal, yang ternyata disebabkan oleh strain Salmonella typhi

yang telah resisten terhadap antibiotik yang lazim diperguna-

kan untuk pengobatan demam tifoid.

(1)

Strain Salmonella typhi

yang resisten terhadap 2 atau lebih jenis antibiotik yang lazim

dipergunakan yaitu ampisilin, kloramfenikol, dan kotrimok-

sazol dinamai strain multi drug resistance (MDR) Salmonella

typhi.

(1,2)

Dengan ditemukannya MDR Salmonella typhi, maka

pemilihan antibiotik yang tepat akan menjadi masalah,

termasuk kendala biaya.

Dalam makalah ini dibahas mengenai MDR strain Sal-

monella typhi di beberapa negara, serta laporan resistensi

Salmonella typhi di Bagian I1mu Kesehatan Anak Rumah Sakit

Umum Pusat Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo.

DASAR RESISTENSI MIKROBA

Paul Ehrlich pada akhir Perang Dunia II menulis dengan

kata-kata sederhana, bahwa keberhasilan pengobatan antibiotik

ditentukan oleh interaksi obat dengan mikroorganisme patogen;

oleh karena itu, kualitas anti-mikroba dinilai berdasarkan

afinitas antara obat dengan reseptor yang terdapat pada mikro-

organisme.

Sekali terjadi ikatan antara mikroorganisme dengan obat,

maka daya toksis yang dimiliki oleh obat tersebut mampu

menghancurkan mikroorganisme. Pernyataan Paul Ehrlich ini

ternyata sampai saat ini masih relevan, hanya ilmu pengetahuan

telah mampu mengungkapkan dengan kata-kata yang lebih

tepat dan rinci

(4)

Shulman CW dkk

(3)

mengemukakan bahwa interaksi antara

obat dengan mikroba patogen diawali oleh proses transport

aktif antibiotik ke dalam sel, sehingga menyebabkan peningkat-

an konsentrasi antibiotik bebas intraselular, selanjutnya diikuti

oleh proses transport pasif dengan enzim atau komponen sub-

selular mikroba.

Pada keadaan tertentu, apabila interaksi antara obat dengan

mikroba kurang baik atau tidak terjadi sama sekali; maka

dikatakan bahwa antibiotik tersebut telah resisten terhadap

mikroba tertentu. Melihat dasar interaksi obat dengan mikroba

seperti diterangkan di atas, maka sesungguhnya resistensi me-

rupakan terminologi biokimiawi. Resistensi antibiotik dapat

terjadi melalui dua mekanisme yaitu, terjadi sebelum antibiotik

bereaksi dengan sel pejamu atau sebagai komplikasi yang

timbul selama pengobatan.

Terdapat 4 jalur mekanisme resistensi antibiotik, yaitu pe-

nurunan permeabilitas terhadap antibiotik, adanya proses enzi-

matik, modifikasi letak reseptor obat, dan peningkatan sintesis

metabolit antagonis terhadap antibiotik.

(3)

1) Perubahan permeabilitas

Antibiotik tidak dapat mencapai lokasi target yang dike-

hendaki. Keadaan ini berhubungan dengan penurunan permea-

bilitas dinding mikroorganisme terhadap antibiotik. Perubahan

permeabilitas berhubungan dengan perubahan reseptor permu-

kaan sel sehingga antibiotik kehilangan kemampuan untuk

melakukan transportasi aktif guna melewati membran sel, dan

akhirnya terjadi perubahan struktur dinding sel yang tidak

Dipresentasikan pada Siang Klinik : "Pandangan Baru Pengobatan Demam

Tifoid." Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM, Jakarta 14 Oktober 1998.

Cermin Dunia Kedokteran No. 124, 1999 5

spesifik. Sebagai contoh mekanisme ini terjadi pada Gram

negatif. Bakteri Gram negatif mempunyai lapisan lipid pada

membran luar dinding sel, membran luar tersebut terdiri dari

protein porin yang berbentuk saluran, penuh berisi air.

Perubahan yang terjadi pada porin akan menyebabkan pe-

nurunan permeabilitas terhadap antibiotik tertentu, misalnya

golongan beta laktam.

2) Proses inaktifasi oleh enzim

Organisme patogen memacu terjadinya mekanisme bio-

kimia, melalui proses enzimatik yang berperan mengurangi

atau mengeliminasi antibiotik. Pada mikroorganisme yang telah

mengalami mutasi, terjadi peningkatan aktifitas enzim atau

terjadi mekanisme baru sehingga obat menjadi tidak aktif.

Contoh, adanya b-laktamase menyebabkan penisilin dan

sefalosporin menjadi in-aktif, enzim asetilase menyebabkan

golongan aminoglikosid tidak aktif melalui mekanisme fosfori-

lasi, adenilasi, atau asetilasi. Modifikasi biokimia antibiotik

oleh enzim bakteri merupakan suatu masalah yang sangat

serius dalam pengobatan antibiotik dan kemoterapi.

3) Modifikasi lokasi reseptor sel target

Melalui mekanisme biokimiawi yang menyebabkan ikatan

antara antibiotik dengan mikroorganisme tidak berlangsung

lama, interaksi antara obat dengan sel target tidak terjadi. Pada

mikroorganisme yang telah mengalami mutasi, perubahan bio-

kimiawi ini terjadi selama fase pengobatan pasien. Contoh,

resistensi yang terjadi pada pengobatan eritromisin, klinda-

misin, dan streptomisin.

4) Peningkatan sintesis metabolit yang bersifat antagonis

Peningkatan kemampuan mikroba untuk membuat zat

metabolit esensial yang bersifat antagonis terhadap antibiotik,

dapat memutuskan kerja antibiotik. Sebagai contoh terjadinya

resistensi terhadap kloramifenikol, trimetropim disebabkan

oleh plasmid mediated.

Sampai saat ini baru diketahui empat faktor tersebut di atas

yang dapat memutuskan kerja antibiotik, yang selanjutnya

dapat menyebabkan resistensi; masih terdapat faktor fisiologi

dari mikroorganisme, tetapi hanya sedikit berpengaruh yaitu

replikasi genetik sel (transcription, translocation).

RESISTENSI SALMONELLA TYPHI

Sejak tahun 1948 kloramfenikol merupakan drug of choice

untuk infeksi Salmonela. Keampuhan kloramfenikol pada

pengobatan demam tifoid telah diakui berdasarkan efektifitas-

nya terhadap Salmonella typhi di samping harga obat relatif

murah. Setelah kloramfenikol bertahan sekitar 25 tahun, di-

laporkan oleh beberapa peneliti di berbagai negara adanya

strain Salmonella typhi yang resisten terhadap kloramfenikol

(4)

Peneliti India melaporkan adanya kasus demam tifoid yang

resisten terhadap kloramfenikol pada tahun 1970, sedangkan di

Mexico pertama kali dilaporkan pada tahun 1972. Resistensi

tersebut ternyata diikuti oleh adanya resistensi Salmonella typhi

terhadap obat-obat lain yang biasa dipergunakan untuk meng-

obati demam tifoid. Di negara berkembang, antibiotik yang

tersedia untuk pengobatan demam tifoid adalah ampisilin,

kloramfenikol, dan kotrimoksazol. Olarte dan Galindo me-

laporkan pertama kali adanya strain Salmonella typhi yang

resisten terhadap ampisilin dan kloramfenikol di Mexico tahun

1973.

(5)

Pada saat itu kotrimoksazol baru ditemukan sebagai

pengganti kloramfenikol untuk mengobati demam tifoid; tetapi,

ternyata kotrimoksazol cepat menjadi resisten. Pada per-

kembangan resistensi Salmonella typhi selanjutnya, beberapa

negara melaporkan adanya strain Salmonella typhi yang telah

resisten terhadap dua atau lebih golongan antibiotik utama

untuk pengobatan demam tifoid yaitu kloramfenikol, ampisilin,

amoksilin, dan kotrimoksazol (multi-drug resistant = MDR

Salmonella typhi).

(1,4,5,6)

Thailand (1984) merupakan negara

yang pertama kali melaporkan adanya MDR pada demam tifoid

anak, selanjutnya diikuti oleh negara lain.

(5)

Penyebab terjadinya MDR pada demam tifoid diduga

karena; (1) Pemakaian antibiotik yang berlebihan (over-use),

(2) Penggunaan antibiotik yang salah (mis-use), dan (3) Pem-

berian antibiotik yang kurang tepat (in-appropriate), di sam-

ping (4) Adanya faktor intrinsik mikrobiologi yaitu plasmid

mediated.

(4)

Laporan mengenai MDR pada demam tifoid anak telah

terjadi di China (1987), Pakistan (1988), India (1990), Bahrain

(1990), Malaysia (1991), Vietnam, dan Mesir (1993).

(6)

Girgis

(7)

dari Mesir melaporkan pada tahun 1990-1993, telah

terjadi MDR pada lebih dari 75% kasus demam tifoid pada

anak. Di pakistan

(4,6)

sejak tahun 1988 telah pula dilaporkan

adanya MDR terhadap Salmonella typhi, kejadian tersebut

makin meningkat dari tahun ke tahun.Tahun 1995, secara

in-vitro pada biakan Salmonella typhi ditemukan MDR pada

50% yang kemudian meningkat menjadi 78% pada tahun 1997.

Angka kejadian MDR strain Salmonella typhi tampak pada

tabel 1.

Tabel

Kejadian MDR terhadap Salmonella typhi pada Anak di

beberapa negara.

Penulis

Negara

Tahun

Kejadian MDR (%)

Girgis Mesir 1990-1993

1996

Mirza SH

Pakistan

1994

Bhutta Pakistan 1995

Memon IA

Pakistan

1997

PENGAMATAN RESISTENSI SALMONELLA TYPHI

DI BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK RSCM

Melihat perkembangan MDR strain Salmonella typhi,

yang begitu cepat di beberapa negara sehingga mengakibatkan

mortalitas tifoid pada anak meningkat, maka telah dilakukan

pengamatan resistensi Salmonella typhi pada anak yang didiag-

nosis secara klinis demam tifoid di Bagian Ilmu Kesehatan

RSCM jakarta.

(8)

Penelitian dilakukan pada tahun 1990-1994.

Selama waktu penelitian telah dirawat 645 orang anak dengan

diagnosis klinis demam tifoid,131 (20,3%) dikonfirmasi

dengan biakan positif terhadap Salmonella typhi, dan 61 (9,5%)

kasus diantaranya mempunyai hasil uji resistensi. Kelompok

umur 59 tahun merupakan proporsi terbanyak (48,9%), sedang-

kan 18 (13,6%) kasus adalah kelompok balita, terdiri dari 60

(45,8%) anak laki-laki dan 71 (54,2%) anak perempuan.

Pengobatan lini pertama untuk demam tifoid di Bagian

IKA FKUI/RSCM adalah kloramfenikol, bila ditemukan

kontraindikasi misalnya jumlah leukosit kurang atau sama

dengan 2000/ul atau adanya hipersensitivitas terhadap kloram-

fenikol, maka pilihan selanjutnya adalah kotrimoksazol. Peng-

Cermin Dunia Kedokteran No. 124, 1999

obatan lini kedua adalah seftriakson intravena.

(9)

Pada penelitian ini sebagian besar kasus telah mendapat

pengobatan lini pertama, dengan tingkat kesembuhan klinis

untuk kloramfenikol 82,9%, kotrimoksazol 62,5%, dan ampi-

sillin 50% (hanya 2 kasus), sedangkan seftriakson 84%.

Keterkaitan sensitifitas in-vitro dengan kesembuhan klinis

(in-vivo) tidak selamanya searah. Dua puluh empat orang

(39,3%) tidak menunjukkan kesesuaian antara hasil in-vitro

dengan in-vivo. Terdapat 19 (31,1%) kasus secara in-vitro

sensitif terhadap antibiotik tertentu ternyata gagal menurunkan

demam, sebaliknya 5 (8,2%) kasus secara in-vitro resisten

terhadap kloramfenikol dan 2 kasus terhadap seftriakson ter-

nyata secara klinis sembuh. Enam orang yang tidak sembuh

dengan pengobatan kloramfenikol, mendapat pengobatan anti-

biotik lain yaitu kotrimoksazol (2 orang) dan seftriakson (4

orang); sedangkan satu kasus yang tidak sembuh dalam

pengobatan seftriakson mendapat kloramfenikol.

Tabel 2. Pola Resistensi Salmonella typhi pada 61 Biakan Darah Kasus

Demam Tifoid Anak Bagian IKA FKU1/RSCM, 1990-1994.

Antibiotik

Sensitif

(%)

Resisten

(%)

Intermediate

(%)

Ampisilin 96,6

3,4

Amoksisilin 96,0

2,0 2,0

Kloramfenikol 91,8 3,3 4,9

Kotrimoksazol 93,2 6,8 0

Seftriakson 91,9

0 8,1

Sefotaksim 89,6

10,4

Siproftoksasin 92,3 2,6 5,1

Aztreonam 81,8

15,2

3,0

Dari hasil penelitian ini tidak ada satu kasuspun yang

resisten terdapat 2 atau lebih terhadap ampisilin, amoksisilin,

kloramfenikol, maupun kotrimoksazol; maka dapat disimpul-

kan bahwa sampai saat ini di Bagian Ilmu Kesehatan Anak

FKUI-RSCM Jakarta belum ditemukan kasus MDR strain

Samonella typhi.

STRATEGI PEMILIHAN ANTIBIOTIK

Melihat kenyataan di beberapa negara bahwa kasus MDR

mempunyai gejala klinis yang berat, mortalitas yang tinggi, dan

pada umumnya telah mendapat antibiotik sebelum dirawat,

maka masalah yang timbul adalah jenis pengobatan apa yang

sebaiknya diberikan kepada pasien tersebut.

Di samping ampisilin, dan kotrimoksazol (pengobatan lini

pertama), terdapat antibiotik alternatif lain untuk pengobatan

demam tifoid yaitu golongan sefalosporin generasi ketiga

(seftriakson intravena), dan golongan fluoro-kuinolon. Di pihak

lain, terdapat masalah dalam pengobatan demam tifoid pada

anak.

(1) Sampai saat ini FDA tidak merekomendasikan kuinolon

untuk pengobatan infeksi pada anak oleh karena kuinolon dapat

menyebabkan artropati pada binatang percobaan. Kuinolon

dapat diberikan pada anak apabila pada uji resistensi tidak ada

antibiotik lain yang masih sensitif.

(10)

(2) Harga seftriakson cukup mahal.

Akhir-akhir ini telah dilakukan beberapa uji klinis sefa-

losporin generasi ketiga oral (cefixime) untuk mengobatan

demam tifoid.

(11,12,13)

Uji klinis komparatif telah dilakukan

antara cefixime dengan kloramfenikol, seftriakson, maupun

aztreonam. Memon dkk.

(6)

melaporkan hasil yang ditinjau dari

proporsi kesembuhan klinis, mikrobiologis, maupun kejadian

relaps. Penurunan suhu pada kelompok cefixime (n=39) adalah

5,6 hari, sedangkan pada kelompok kloramfenikol (n=44) 4,4

hari. Tampaknya, bila salmonela masih sensitif terhadap klo-

ramfenikol demam akan turun lebih cepat, tatapi bila ditinjau

mengenai kesembuhannya, kelompok cefixime sembuh 95%

sedangkan kelompok kloramfenikol 30%. Melihat hasil pe-

nelitian tersebut di atas, tampaknya di negara yang telah

banyak ditemukan MDR Salmonella typhi, cefixime merupakan

antibiotik pilihan.

Tabel

Uji Klinis Komparatif antara Cefixime, Seftriakson dan

Aztreonam Demam Tifoid Anak (Girgis NI.

)

Parameter

Penilaian

Cefixime

10 mg/kg

2x/hari

12 hari

Cetlxime

25 mg/kg

single dose,

8 hari

Aztreonam

50 mg/kg

3x/hari,

7 hari

Ceftriakson

65 mg/kg

single dose

5 hari

Jumlah kasus

100

Kegagalan klinis

Kegagalan

bakteriologis

0 3* 0 0

Relaps 5

Berdasarkan hasil uji klinis (Tabel 3) tersebut di atas,

maka direkomendasikan bahwa cefixime dosis 25 mg/kgBB

sekali sehari selama 8 hari dapat dipergunakan sebagai peng-

obatan alternatif demam tifoid anak, walaupun masih didapat-

kan kegagalan baik klinis maupun bakteriologis (sekitar 3%),

angka relaps dapat ditekan hampir mendekati 1%. Dilaporkan

pula bahwa biaya pengobatan tifoid anak dengan cefiximc, jauh

lebih murah (20 dolar US) bila dibandingkan dengan seftri-

akson (220 dolar US), tetapi lebih mahal daripada pengobatan

dengan kloramfenikol (9 dolar US).

Atas dasar penelitian uji klinis yang telah dilakukan, maka

di Mesir, Grigis NI.

(2)

merekomendasikan pengobatan lini

pertama untuk demam tifoid anak adalah kloramfenikol, lini

kedua cefixime, dan lini ketiga seftriakson. Sedikit berbeda

dengan rekomendasi dari Pakistan, Bhutta Za.

(1)

menganjurkan

kloramfenikol sebagai lini pertama, lini kedua adalah cefixime,

yang dipergunakan untuk kasus demam tifoid yang tidak

sembuh dengan pengobatan kloramfenikol atau diperuntukkan

kasus demam tifoid tersangka MDR Salmonella typhi. Untuk

pengobatan lini ketiga adalah golongan kuinolon atau

aztreonam.

Mereka yang berpendapat bahwa pengobatan kuinolon

pada demam tifoid anak tidak berbahaya adalah dari Bethel

DB. dkk.

(14)

dari Vietnam dan Buttha ZA. dari Pakistan. Hasil

uji klinis yang mereka dapatkan cukup memuaskan dan aman.

Dasar pemikiran mereka bahwa selama ini kuinolon diper-

gunakan untuk mengobati kasus cystic fibrosis dan enteric

fever dengan aman. Para peneliti tersebut melakukan tindak

lanjut selama 6 bulan - 1 tahun, dan mengatakan bahwa tidak

ditemukan kelainan klinis pada tulang maupun sendi. Diduga

reaksi samping kuinolon yang terjadi pada percobaan binatang

tidak berlaku untuk manusia, jadi bersifat spesifik untuk

spesies tertentu.

Cermin Dunia Kedokteran No. 124, 1999 7

KESIMPULAN

Bhutta ZA. MDR Typhoid: a potential algorithmic approach to diagnosis

and management. Dipresentasikan pada Third Asia-Pacific Symposium

on Typhoid Fever and Other Salmonellosis. Bali, 11 Desember 1997.

Telah dilaporkan terjadinya multidrug resistance pada

Salmonella typhi di beberapa negara tropis. Pemakaian anti-

biotik yang tidak rasional dan adanya perubahan intrinsik di

dalam mikroba merupakan penyebab multidrug resistance ini.

Walaupun negara lain telah melaporkan kasus multidrug

resistance pada Salmonella typhi sejak tahun 1990, sampai saat

ini di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI -RSUP Dr. Cipto

Mangunkusumo Jakarta belum pernah melaporkan hal ini.

Pengobatan alternatif untuk kasus multidrug resistance pada

Salmonella typhi yang direkomendasikan adalah cefixime di

samping seftriakson. Kuinolon sebaiknya tidak dipergunakan

untuk pengobatan demam tifoid anak bila masih ada alternatif

antibiotik lain, mengingat efek samping yang mungkin timbul

di kemudian hari.

5. Mirza SH. The prevalence and clinical features of multi-drug resistant

Salmonella typhi infections in Baluchistan, Pakistan. Ann Trop Med and

Parasitol 1995; 89 : 513-9.

6. Memon IA, Billoo AG, Memon HI. Cefixime : An oral option for the

treatment of multidrug-resistant enteric fever in children. South Med J

1998; 90 : 1204-7.

7. Girgis NI, Tribble DR, Sultan Y, Farid Z. Short course chemotherapy

with cefixime in children with multidrug-resistant Salmonella typhi

septicemia J Trop Pediatr 1995; 41 : 364-5.

Ringo-Ringo PH. Pola resistensi antibiotik pada penderita demam tifoid

anak di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI. RSCM Jakarta Tahun 1990-

1994. Tesis Program Studi Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia, Jakarta 1996.

9. Hadinegoro SR. Pengobatan Seftriakson Dosis Satu Kali Sehari pada

Demam Tifoid Anak. Dipresentasikan pada KONIKA IX, di Semarang

13-17 Juni 1993.

10. Hadinegoro SR. Kuinolon pada anak: suatu dilema. Alan RT, Hadinegoro

SR, Oswari H. penyunting. Dalam: Naskah lengkap Pendidikan

Kedokteran Berkelanjutan Bagian Ilmu Kesehatan Anak XL. Balai

Penerbitan Universitas Indonesia, Jakarta 1997; 133-40.

KEPUSTAKAAN

1. Bhutta ZA, Khan IA, Molla AM. Therapy of multidrug-resistant typhoid

fever with oral cefixime vs. intravenous ceftriaxone. Pediatr Infect Dis J

1994; 13 : 990-4.

11. Girgis NI, Kilpatrick ME, Farid Z, Sultan Y, Podgore JK. Cefixime in the

treatment of enteric fever in children. Drugs Exp Clin Res 1993; 19 :

47-9.

Girgis NI, Sultan Y, Hammad O, Farid ZH. Comparison of the efficacy,

safety and cost of cefixime, ceftriaxone, and aztreonam in the treatment

of multidrug-resistant Salmonella typhi septicemia in children. Pediatr

Infect Dis J 1995; 14 : 603-5.

12. Ali SMI. Use of cefixime in treatment of enteric fever in children.

Pakistan's J Med Sci 1996; 12 : 185-9.

13. Lari AR, Validi N, Ghaffarzadeh K, Shamshiri. In vitro activity of

cefixime versus ceftizoxime against Salmonella typhi. Pathol Biol 1997;

45 : 415-9.

3. Corcoran JW, Shulman ST. Molecular biology of sensitivity and

resistance to antimicrobial agents. Dalam The Biology & Clinical Basis

of Infectious Diseases, Shulman, Phair, Sommers penyunting. Phila-

delphia, Tokyo, WB Saunders Company, edisi keempat 1992; 512-29.

14. Bethel DB, Day NPJ, Dung NM. et al. Pharmacokinetics of oral and

intravenous olloxacin in children with mutidrug-resistant typhoid fever.

Antimicrob Agents & Chemother 1996; 40 : 2167-72.

All kinds are good except the kind that bores you

(Voltaire)

Cermin Dunia Kedokteran No. 124, 1999