artikel
RADIOTERAPI :
Riwayat Perkembangannya sampai Kini
dr. R. Susworo
Bagian Radiologi FKUI/RSCM
Jakarta
Pendahuluan
Radioterapi adalah metoda pengobatan penyakit penyakit
(maligna) dengan menggunakan sinar peng-ion.
Metoda pengobatan ini mulai digunakan orang sebagai salah
satu regimen pengobatan tumor ganas, segera setelah ditemu-
kannya sinar--X oleh WC Rontgen, sifat-sifat radioaktivitas
oleh Becquerel dan radium oleh Pierre dan Marie Curie, yaitu
pada akhir abad ke 19. Pada saat tsb. para medisi amat ber-
besar hati melihat suksesnya hasil pengobatan pada berbagai
jenis kanker kulit serta neoplasma-neoplasma yang letaknya
superfisial. Bahkan mereka menggunakan sinar ini untuk
kelainan-kelainan yang sama sekali tidak ada hubungannya
dengan proses neoplastik seperti acne, artritis, verruca atau
untuk epilasi dari rambut-rambut yang tidak dikehendaki (1).
Mereka mengatakan bahwa keajaiban di dunia pengobatan
kanker telah ditemukan ("miraculous cure"). Tetapi gambaran
ini berubah sama-sekali, ketika ditemukan bahwa tumor-tumor
yang semula hilang karena terapi radiasi kembali muncul dan
kerusakan pada jaringan sehat akibat radiasi mulai tampak.
Setelah itu selama kurang lebih 25 tahun radioterapi memasuki
jaman kegelapan di dalam evolusinya, bahkan hampir ditinggal-
kan orang kalau saja pionir-pionir dari "Fondation Curie" di
Paris yang dipimpin oleh Claude Regaud tidak segera berhasil
memecahkan misteri sinar ini.
Fraksinasi Dosis
Pada tahun 1920 Regaud dengan kawan-kawan menemukan
bahwa pada hewan-hewan percobaan, spermatogenesis dapat
dihentikan secara permanen dengan pemberian radiasi di mana
dosis yang diberikan merupakan fraksi-fraksi. Sedangkan pem-
berian dosis tunggal gagal untuk menghasilkan efek-biologik
yang sama, dan kerusakan pada jaringan sehat yang ditimbul-
kannya adalah lebih parah. Serupa halnya dengan spermatoge-
nesis pada sel kanker juga ditemukan tingkat mitosis yang
tinggi. Dengan mengambil analogi ini, Regaud dan Henri
Coutard menerapkan teknik fraksionasi-dosis ini pada peng-
obatan kanker dengan radiasi. Mula-mula mereka melakukan-
nya pada kanker mulut rahim dan tumor-tumor leher-kepala.
Tidak lama kemudian mereka melaporkan hasil-hasil pengobat
an mereka lengkap dengan data-data "5 year survival rate"
(2, 3). Di antaranya merupakan "survivors" terpanjang per-
tama selama sejarah pengobatan kanker.
Setelah itu teknik radiasi dengan fraksinasi-dosis ini di-
terima secara universil sampai saat ini.
Perkembangan Teknik Radioterapi.
Telah diketahui bahwa daya penetrasi sinar--X dalam jaring-
an amat tergantung dari enersi yang di hasilkan oleh tabung.
Makin tinggi perbedaan tegangan antara katoda dan anoda,
makin besar pula daya tembus sinar. Berarti untuk tumor-
tumor yang letaknya dalam diperlukan pesawat-pesawat
dengan tegangan yang tinggi.
Pada tahun 1913, Coolidge memperkenalkan tabung sinar--
X hampa udara dengan tegangan 200 kV. yang pertama.
Tabung ini merupakan dasar dari perkembangan teknik radio-
terapi selanjutnya. Karena dengan tegangan tersebut tidak
akan didapatkan dosis yang memuaskan untuk tumor-tumor
yang letaknya lebih dalam, maka sesudah perang dunia kedua,
lahirlah pesawat "supervoltage" kemudian disusul dengan
periode "megavoltage" yang diperkenalkan oleh Schulz.
Setelah itu ditemukan pula
60
Co (kobalt 60) yang merupa-
kan isotop buatan yang murah yang dapat menggantikan jarum
radium yang mahal harganya. Pada saat ini
60
Co yang mem-
punyai enersi ekuivalen dengan sinar--X 3 mV, digunakan baik
sebagai radiasi eksterna (teletherapy) maupun radiasi interna
(brachytherapy, yaitu implantasi atau intra-kavitar):
Skema
penggunaan kobalt atau jarum radiasi dapat dilihat pada
Tabel 1.
Perkembangan mutakhir dari sarana radioterapi ini adalah
pesawat Betatron (penghasil elektron), "linear-accelerator"
(pesawat dengan percepatan lurus). Keuntungan penggunaan
pesawat yang menghasilkan elektron ini adalah bahwasanya
pada tenaga tertentu ia mempunyai kedalaman maksimal yang
tertentu pula, lebih dalam dari itu dosisnya menurun dengan
tajam, praktis sama dengan nol. Contoh penggunaan yang rill
dari pesawat ini adalah pada radiasi luka parut bekas mastek-
tomi, di mana kita mengharapkan dosis maksimal pada luka
Cermin Dunia Kedokteran No. 21, 1981
7
Tabel
1 : Skema Penggunaan Bahan-bahan Radio-aktif dalam
Radioterapi.
Bahan
Metoda
Macam Kasus
Teletherapy
Brachytherapy
Kobalt
Cesium
Kobalt
Radium
Cesium
Radium
Irridium
Aplikasi
intra-cavitar
Implantasi
Hampir semua kasus
tumor ganas.
Karsinoma
serviks uteri,
endometrii.
tumor lidah,
kulit, mamma;
buli-buli.
tsb. tetapi minimal pada jaringan paru yang terletak hanya
beberapa sentimeter di bawahnya.
Selain daripada itu, berbeda halnya dengan pesawat-pesawat
megavoltage sebelumnya, pesawat dengan percepatan lurus ini
memberikan batas tepi lapangan radiasi yang amat tegas,
sehingga sinar hamburnyapun teramat minimal. Keuntungan-
nya adalah kita hanya memberikan radiasi minimal pada struk-
tur-struktur vital atau jaringan sehat sekitar tumor organ yang
kecil seperti karsinoma pita suara atau retinoblastoma.
Karena daya penetrasi sinar ini amat tinggi maka kita bisa
menyinari setiap tumor yang letaknya paling dalam, sekalipun
pada penderita gemuk.
Lebih mutakhir lagi dan masih dalam taraf percobaan,
adalah penggunaan neutron dan mesons sebagai partikel
radiasi. Grafik 1 menunjukkan perbandingan daya tembus
antara pesawat-pesawat yang digunakan dalam radioterapi.
Grafik 1 :
Perbandingan daya tembus antara sinar X 250 kV dan
22 MeV, Kobalt 60 dan partikel elektron bertenaga
10 MeV.
Tentu saja segi mekanik dari pesawat-pesawat radioterapi
inipun mengalami kemajuan pula. Saat ini sudah dimungkinkan
segala macam arah serta sudut penyinaran. Pada tumor hipo-
fise misalnya, untuk mengeliminir kerusakan pada jaringan
sehat, maka radiasi berlangsung sambil pesawat berputar
dengan pusatnya pada hipofise. Gambar 1 menunjukkan salah
satu contoh pesawat percepatan lurus.
Sistem Pasca Muat
Selain pesawat-pesawat tsb. di atas, untuk tumor-tumor
yang masih terlokalisir penggunaan jarum-jarum radioaktif
(kobalt, radium), butir-butir (cesium, kobalt) atau kawat
(irridium) adalah lebih efisien, karena didapatkan dosis yang
tinggi sekali pada tumor sedangkan cedera pada jaringan sehat
bisa dibatasi. Penempatan jarum, tabung atau kawat tadi bisa
secara "intracavitar" (aplikasi), atau "interstitial" (implantasi).
Dengan pemasangan-pemasangan jarum-jarum radioaktif ini
maka mau tak mau personilpun akan mendapat radiasi yang
bila dijumlahkan secara kumulatif akan menjadi dosis yang
lumayan besarnya. Untuk menghindarkan hal tersebut telah
dikembangkan teknik yang dinamakan "after loading" (kami
terjemahkan: sistem pasca muat). Tujuan dari tehnik ini
adalah untuk (4) :
-- mengurangi/menghilangkan eksposi radiasi kepada personil
(dokter, paramedik.)
- mendapatkan dosis yang akurat pada tumor.
Hal itu dimungkinkan karena pada sistem ini operator (dokter
ahli radioterapi) hanya memasang selubung metal atau plastik
pada tempat-tempat yang dikehendaki. Setelah didapatkan
kedudukan yang dianggap balk, dalam arti bila nantinya zat
radioaktif telah terpasang dalam selubung tadi tumor akan
Gambar 1
Sebuah pesawat
"
percepatan lurus
"
dari Siemens.
Mevatron 6. (gambar dimuat seizin Siemens)
mendapat dosis radiasi yang paling optimal, barulah zat radio-
aktif dimasukkan ke dalam selubung tadi dengan menggunakan
"remote control". Dengan demikian operator akan bisa be-
kerja dengan teliti tanpa merasa takut akan mendapat dosis
radiasi yang berlebihan.
Radiobiologi
Radiobiologi adalah ilmu yang mempelajari aspek biologik
yang ditimbulkan oleh radiasi. Ilmu yang usianya relatif amat
muda ini, berhubungan sangat erat dengan ilmu radioterapi.
Secara singkat, ilmu inilah yang menerangkan hubungan
antara dosis radiasi dengan "survival" dari sel yang mendapat
radiasi, faktor-faktor apa saja yang mempengaruhi kepekaan
sel tumor terhadap sinar, pentingnya pemberian dosis secara
fraksionasi dll. Dari hasil penelitian ini juga dihasilkan metoda
radiasi dengan "hyperbaric oxygen", penggunaan partikel
neutron, deutron, messon serta ion-ion berat lainnya, "radio-
sensitizers" serta "hyperthermia".
Sedikit mengenai "radiosensitizers". Ini adalah zat-zat yang
bersifat meninggikan kepekaan jaringan tumor terhadap
radiasi. 5-fluoro uracil adalah sejenis sitostatika yang bekerja
juga sebagai
"
radiosensitizer", sedangkan zat lain yang bersifat
sama adalah senyawa-senyawa berafinitas tinggi terhadap
elektron. Zat-zat ini bekerja terhadap sel-sel tumor yang ber-
sifat anoksik yang biasanya terletak di bagian sentral dari
massa tumor, karena bagian ini sedikit sekali mendapat vasku-
larisasi. Urtasun dkk (5) serta Dische dkk (6) telah melakukan
penelitiannya dengan senyawa misonidazole dan metronida-
zole, yang di Indonesia
.
digunakan sebagai anti-trichomonas,
sebagai "radiosensitizers".
Modifikasi lain dalam pemberian radiasi.
Sekalipun metoda fraksinasi-dosis telah dikenal dan di-
pakai oleh sebagian besar sentra radioterapi tetapi masih di-
pertanyakan apakah pemberian radiasi 5 hari perminggu
selama 4 - 6 minggu adalah optimal untuk setiap tumor ?
Tumor-tumor yang bersifat radioresisten, seperti tumor
osteogenik dan sarkoma dari jaringan lunak atau melanoma
memerlukan dosis total yang lebih tinggi daripada jenis tumor
lain. Sehubungan dengan itu beberapa sentra radioterapi telah
mencobakan pemberian dosis harian yang jauh lebih tinggi
dari 200 rad (= dosis konvensionil) (7), dengan demikian
kapasitas penyembuhan sel tumor yang mengalami kerusakan
sub-lethal diharapkan hilang.
Pemberian dosis tunggal pada kasus-kasus ganas lanjut
ternyata bermanfaat sekali untuk pengobatan simptomatik,
misalnya pada penderita dengan metastase tumor ke tulang-
tulang (8). Dengan pemberian 1 x 1000 rad pada tulang yang
mengalami destruksi, didapatkan keuntungan-keuntungan sbb.
· hilangnya rasa nyeri lebih cepat dicapai daripada apabila
penderita mendapat radiasi dengan dosis dan fraksi yang kon-
vensionil ( 10 x 300 rad ),
· penderita tidak usah pulang balik ke rumah sakit, sehingga
ia tidak kehilangan waktunya yang berharga, mengingat bahwa
prognosis dari penderita-penderita ini pada umumnya buruk.
Pada tumor di daerah leher-kepala, misalnya karsinoma
nasofaring, sudah dikenal metoda "split-course", yaitu mem-
buat rencana radiasi dalam 2 seri, di mana antara seri pertama
dan kedua terdapat perioda istirahat selama 2 - 3 minggu.
Tujuan utamanya ialah memberi kesempatan kepada jaringan
sehat yang ikut mendapat radiasi (selaput lendir mulut, kelen-
jar liur) untuk mengadakan reparasi (9, 10).
Kadang-kadang tindakan radioterapi ini bisa menggantikan
kedudukan sitostatika yang di negeri kita masih di luar jang-
kauan sebagian besar penderita. Tetapi tindakan ini hanya
terbatas pada tumor-tumor yang peka-sinar. Contoh tindakan
ini adalah pada penderita limfoma-malignum tingkat IV yang
diberi Radiasi Seluruh Tubuh (TBI = "Total Body Irradia-
tion"). Dosis yang diberikan adalah 10 - 15 rad perkali dan
jumlah pemberian mencapai 20 kali (11). Contoh kasus
Periksa Gambar 2.
Radioterapi Sebagai Tindakan Kuratif
Selama dekade pertama abad ini, orang masih berpikir
secara dogmatis bahwa peranan radioterapi hanyalah paliatif.
Tetapi dengan makin majunya teknik, pengalaman serta dibantu
dengan sistem pencatatan kasus yang teliti dalam jangka
panjang, sekarang ini seorang ahli radioterapi bisa mengguna-
kan terminologi "cure" dengan keyakinan yang sama dengan
seorang ahli bedah (1). Di negara-negara di mana bisa didapat-
kan pencatatan kasus serta "follow-up" penderita kanker
dengan baik, bisa diperoleh data-data penderita karsinoma dari
mulut rahim yang diobati 25 tahun yang lalu dengan sinar--X
atau radium, atau penderita-penderita tumor leher-kepala
yang "survived" sampai usia lanjut tanpa tanda-tanda adanya
tumor dan akhirnya meninggal bukan karena tumor yang ter-
bukti pada otopsi.
Kegagalan-kegagalan yang terjadi, seperti halnya pada di-
siplin ilmu lain yang menangani kasus malignitas, adalah
karena keterlambatan penderita datang berobat, "follow-up"
yang tidak baik dan kesalahan dokter dalam diagnosis ataupun
terapi.
Timbul kini pertanyaan apakah dengan bertambah modern-
nya peralatan didapatkan pula perbaikan dalam hasil pengobat-
an ? Untuk menjawab pertanyaan tsb. di bawah ini kami
kutipkan hasil pengobatan beberapa jenis keganasan pada
perioda kilovoltage dibandingkan dengan perioda megavoltage
yang berasal dari: Report of the Panel of Consultants on the
Conquest of Cancer. Washington DC, US Government Prin-
ting Office 1970. Periksa Tabel 2 Grafik 2.
Radioterapi di Indonesia
Sebagai penutup marilah kita meninjau keadaan radioterapi
di Indonesia.
Di Indonesia usia radioterapi masih amat muda, perioda
kilovoltage dimulai setelah perang dunia kedua (13), sedang-
kan pesawat kobalt pertama terpasang di Jakarta pada tahun
1957. Jumiah ahli radioterapi yang telah mendapat pendidikan
khusus radioterapi serta onkologi di sentra luar negeri masih
amat terbatas.
Dalam waktu dekat diharapkan peralatan-peralatan radio-
terapi akan melengkapi bagian-bagian radiologi di Indonesia,
Cermin Dania Kedokteran No. 21, 1981
9
Gambar 2A : Seorang penderita limfoma malignum stadium IV.
Terdapat infiltrasi sel-sel maligna keseluruh tubuh a.l. hepar dan
retroorbital.
Gambar 2B: Penderita yang sama setelah mendapat radiasi seluruh
tubuh. (Sumber: Djakaria M, Tandiari R dan Darmawan A. "Penyi-
naran seluruh tubuh". Majalah Radiologi Indonesia 1979: 2 : 23 -34)
Tabel
2. : Perbaikan "survival" penderita-penderita tumor ganas.
Perbandingan antara pengobatan dengan Kilovoltage
dan Megavoltage.
Representative 5-year survival (%)
Type of cancer
Kilovoltage X-ray
Megavoltage X-ray
Hodgkin s disease
3035
7075
Cancer of the cervix
35--45
55--65
Cancer of the prostate
5--15
55--60
Cancer of the nasopharynx
2025
4550
Cancer of the Madder
05
2535
Cancer of the ovary
1520
5060
Retinoblastoma
3040
8085
Seminoma of the testis
6570
9095
Embryonal cancer of the testis
2025
5570
Cancer of the tonsil
2530
4050
(Sumber :
Report of the Panel of Consultants on the Conquest of
Cancer, U.S. Government Printing Office, Washington,
D.C., 1970.)
sedangkan Jakarta dan Surabaya akan mendapat alat-alat yang
mutakhir untuk mengejar ketinggalannya di bidang ini di
banding dengan luar negeri. Dalam perencanaan ini termasuk
pula komputerisasi dari perhitungan-perhitungan serta pe-
rencanaan-perencanaan penyinaran. Peningkatan ini otomatis
menuntut pula kemampuan personil yang lebih tinggi, bukan
hanya di bidang medik tetapi juga administrasi dan teknik.
Pendidikan khusus untuk ahli radioterapi Indonesia, ber-
beda halnya dengan di luar negeri di mana pendidikan radio-
diagnostik dan radioterapi telah terpisah secara tegas, dilaku-
Grafik 2 : Perbandingan antara prognosis penyakit Hodgkin pada
era tanpa pengobatan spesifīk (terbawah), era kilovol-
tage (tengah) dan era megavoltage (atas).
Dikutip dari Kaplan, 1972 (12).
kan dengan mengirimkan seorang dokter yang telah lulus ujian
untuk ahli radiologi (diagnostik, terapi, nuklir dan fisika
radiasi) ke sentra radioterapi di luar negeri. Kami katakan
memerlukan pendidikan khusus oleh karena seorang ahli
radioterapi harus mengetahui natur daripada semua jenis
keganasan dari setiap organ dan seluruh jenis-jenis histologi
termasuk pola penyebarannya. Selain itu sifat-sifat fisik dari
partikel yang akan digunakannya dan lebih dari itu ia harus
mengenal radiobiologi (12, 14 - 16)
1 0 Cermin Dunia Kedokteran No. 21, 1981
KEPUSTAKAAN
1.Kaplan HS. Historic Milestones in Radiobiology and Radiation
therapy. Seminars in Oncology 1979; 6 : 479 - 489.
2.Regaud C, Coutard H, Hautant A. Contribution au traitement des
cancers endolarynges par les rayons-X. Tenth International Congress
of Otolaryngology, 1922, pp. 19 - 21. (dikutip dari Kaplan HS. No.1)
3.Coutard H. Roentgenography of epitheliomas of the tonsillar region,
hypopharynx and larynx from 1920 to 1926. Am J Roentgenol
28 : 313 - 331. (dikutip dari Kaplan HS lihat No. 1).
4.Henschke UK, Hilaris BS, Mahan GD. Afterloading in interstitial
and intracavitary radiation therapy. Am J Roetgenol Radium Ther
Nucl Med 90 : 386 - 391.
5.Urtasun RC, Chapman JD. Clinical experience with metronidazole
and misonidazole. Am J Roentgenol. 1978; 130 : 190, (Abstrak).
6.Dische S. Saunders MI, Flockhart IR. The optimum regime for the
administration of misonidazole and the establishment of multi-
centre clinical trials. Br J Cancer 1978; 37 : 318 - 321.
7. Habermalz HJ, Fischer JJ. Radiation therapy of malignant melano-
ma. Experience with hig individual treatment doses. Cancer 1976;
38 : 2258 - 2262.
8.Delclos L. New and old concepts in Radiotherapeutic treatment
Int J Radiation Oncol Biol Phys 1976; 1 : 1217 - 1220.
9.Sambrook DK. Split-course radition therapy in malignant tumors.
Am J Roentgenol 1964; 91 : 37 - 45.
10.Dutreix J, Wambersie A. Radiobiologic data obtained from clinical
observation of the regression of epithelioma of the tonsil under
different fraction ations regimes. Am J Roentgenol 1970; 108 : 37 -
43.
11.Qasim MM. Total Body Irradiation in Lymphosarcoma. Radiologica
Clinica 1975; 44 : 205 - 209.
12. Kaplan HS. Hodgkin s disease. Cambridge, Mass: Harvard university
Press, 1972.
13.Gani Ilyas. Radiologi Dalam Pelayanan Kesehatan Masyarakat dan
Beberapa Hal yang Perlu Diperhatikan. Majalah Radiologi Indonesia
1979; 3 : 35 - 46
14. Fletcher GH. Cancer of the uterine cervix. Jane way lecture, 1970.
Am J Roentgenol 1971; 111 : 225 - 242.
15.Fletcher GH. The evolution of the basic Concepts underlying the
practice of Radiotherapy from 1949 to 1977. Radiology 1978;
127:3-19.
16.Kaplan HS. On the natural history, treatment and prognosis of
Hodgkin s disease, in: Harvey Lecture series 64, 1968 - 1969.
N.Y., Academic 1970. pp. 215 - 259.
ANATOMI SUATU SIDANG
Hasil penyelidikan mengenai interaksi
pembicara,
peserta dan moderator dalam sidang ilmiah belum banyak
diselidiki. Dari presentasi 360 makalah (paper) yang diaju-
kan dalam sidang Ikatan Dokter Junani diperoleh hasil
pengamatan berikut ini :
· Pembicara : 24% pembicara tidak hadir ketika sidang
dimulai. 19 pembicara duduk terus selama presentasi dan
20 tidak menggunakan slide. Dari 336 pembicara yang
menggunakan slide, 18% langsung menggunakannya tanpa
prakata secukupnya. Separuh pembicara sama sekali ter-
gantung pada naskah (membaca naskah) dan hanya 18%
yang tidak tergantung pada naskah. Seperempat berbicara
terlalu cepat; ini sering berhubungan dengan ketergantung-
an terhadap naskah.
28% pembicara tidak mengarahkan pandangan kepada
hadirin selama presentasi. Tentu saja ini tidak aneh untuk
mereka yang terus membaca naskahnya. Banyak yang mem-
belakangi hadirin waktu menyajikan slide. Pembicara yang
masih muda, sering menatapkan mata pada moderator atau
ke langit-langit.
Sepertiga pembicara melampaui batas waktu 10 menit,
12 diantaranya menyita 16 sampai 40 menit. Jumlah slide
berkisar antara 0 sampai 94, tetapi 225 pembicara tak lebih
dari batas yang ditentukan, 10 slide.
66% (222) presentasi disertai dengan slide yang sulit
"dicerna"; ini biasanya slide tabel dengan banyak baris
atau terlalu banyak kata dalam tiap baris.
Profesor dan pembicara dengan umur lebih dari 40 tahun
lebih baik cara presentasinya daripada pembicara yang
muda-muda.
· Moderator/ketua : 48 moderator memimpin ke 360
presentasi tadi. Hanya 9 yang cukup teliti dengan mem-
bantu pembicara dengan mikrofon, penunjuk slide, lampu.
Peranan moderator dalam mengendalikan diskusi pada
umumnya jelek. Hanya 16 yang mendorong terjadinya
diskusi. Dalam 2 sidang dimana 16 makalah dibicarakan,
tidak ada pertanyaan sama sekali, dari peserta maupun
moderator. Dalam 8 sidang moderator memonopoli pem-
bicaraan. Hanya 2 moderator yang memberikan ringkasan
dari apa yang telah dibicarakan dan mengajukan kesimpul-
an. 36 sidang berakhir pada waktunya atau 10 - 45 menit
lebih awal. Tapi 10 sidang terlambat antara 30 - 90 menit
sehingga mengakibatkan acara berantakan.
· Peserta/hadirin : Tidak ada diskusi dalam 70 presentasi.
Keseluruhan, rata-rata ada 2,2 pertanyaan per makalah.
Lebih banyak pertanyaan diajukan bila moderator pandai
memimpin sidang.
Kegaduhan selama presentasi dijumpai pada pembacaan
56 makalah dalam 26 sidang. Ini tidak berhubungan dengan
jumlah hadirin, tapi tampaknya berkaitan dengan mutu
presentasi. Pembicara moderator yang kompeten mampu
menarik perhatian hadirin sehingga diam selama presentasi
dan banyak mengajukan pertanyaan pada akhir presentasi.
TSAKRAKLIDES VG etal. Br Med J. 1980 ; 281 : 1194 - 6
Cermin Dunia Kedokteran No. 21, 1981 1 1