IMUNOLOGI TUMOR
oleh:
dokter Arjatmo Tjokronegoro,
PhD.
Pendahuluan
Lebih kurang permulaan abad ini, peranan daripada
proses imunologik dalam mengontrol pertumbuhan
tumor telah lama diketahui. Tumor yang berkembang
secara progresif sebenarnya dapat diartikan sebagai
suatu kegagalan daripada reaksi imunologik didalam
tubuh. Pada tahun-tahun yang terakhir ini, para
sarjana baru mengetahui tentang bagaimana mekanis-
me proses imunologik tersebut sehingga tumor dapat
dikontrol
pertumbuhannya.
Pengetahuan tentang
imunologi tumor pada dasarnya sebagian besar
diperoleh dari imunologi eksperimen serta percobaan
transplantasi pada binatang. Pada transplantasi, bila
kita memindahkan jaringan alogenik dari satu hewan
kepada hewan yang lain, maka timbul suatu reaksi
imunologik yang menolak pertumbuhan jaringan itu
sehingga akhirnya musnah. Sedangkan pada jaringan
singenik, bila ditransplantasikan kepada hewan lain,
maka jaringan tersebut akan tumbuh dengan subur
tanpa mendapat gangguan sama sekali. Hal ini disebab-
kan
karena
mesin
imunologik ("immunologic
machinary") pada binatang tersebut tidak merasa
kalau jaringan yang ditransplantasikan adalah benda
asing. Oleh karena tumor dapat dianggap sebagai
"tissue graft" yang. bersifat invasif, maka segala
pengetahuan mengenai transplantasi dapat diambil
serta dipakai
sebagai bahan perbandingan. Pada
pertumbuhan sel tumor umumnya timbul beberapa
antigen baru serta asing bagi tubuh. Dengan adanya
antigen tersebut, mesin imunologik didalam tubuh
dapat terangsang, sehingga menimbulkan suatu reaksi
imun yang dapat menghancurkan sel tumor tadi.
Dengan lain perkataan sistem respons imun bukan
saja berfungsi sebagai benteng pertahanan tubuh
terhadap serangan kuman penyakit, akan tetapi juga
dapat memegang peranan dalam menjaga timbulnya
sel-sel yang abnormal didalam tubuh; keadaan seperti
ini dikenal dengan nama "immunological surveillance".
Dengan maju-pesatnya penyelidikan dibidang ini,
sedikit
banyak memberikan harapan kepada kita
kalau terapi tumor dikemudian hari dapat dilaksana-
kan secara metode-metode imunologik.
Antigen sel tumor
Dalam penyelidikan terhadap tumor-tumor yang
disebabkan oleh virus dan zat karsinogen kimia pada
binatang percobaan, telah dapat diambil suatu kesim-
pulan yang jelas kalau sel tumor tersebut mengandung
suatu antigen yang asing bagi tubuhnya sendiri.
Bila suatu ·tumor yang diinduksi pada binatang yang
murni, ditransplantasikan kepada binatang lain dari
jenis yang sama, akan tetapi sebelumnya telah diimu-
nisasi dengan sel-sel tumor tersebut, maka binatang
ini dapat menolak pertumbuhan tumor yang ditrans-
plantasikan tadi. Timbulnya antigen baru pada suatu
tumor dapat disebabkan oleh dua proses, yaitu
(1
) hilangnya beberapa antigen yang spesifik daripada
jaringan normal, dan (2) timbulnya beberapa antigen
baru .yang spesifik untuk tumor dan tidak terdapat
pada sel-sel normal lainnya.
Proses menghilangnya antigen tubuh yang baru
itu agaknya berhubungan dengan proses diferensiasi
fungsi sel tumor. Oleh karena fungsi beberapa sistem
enzim didalam sel tadi berubah atau menghilang,
maka akibatnya proses-proses biokimianya daripada
sel tumor berbeda dengan sel yang normal. Bersamaan
dengan kejadian ini, maka keantigenan daripada
struktur protein tersebut yang mungkin mengidenti-
fikasi sel atau jaringan yang bersangkutan, akhirnya
menghilang juga. Disamping proses menghilangnya
antigen tadi, maka sel tumor dapat memperoleh
antigen yang baru, terutama pada sel-sel tumor
yang diinduksi dengan zat kimia atau/dan virus. Pada
tumor-tumor yang disebabkan oleh zat kimia, maka
antara antigen yang baru timbul dengan zat karsino-
gen tersebut tidak tampak suatu hubungan yang
timbal-balik. Sering ditemukan kalau zat karsinogen
yang sama akan menghasilkan tumor-tumor dengan
antigen yang berbeda-beda serta tidak memperlihatkan
reaksi silang sama sekali. Sebaliknya pada tumor-
tumor yang diinduksi oleh virus, umpamanya virus
Rous sarkoma pada ayam, virus polioma pada tikus,
virus SV40 pada monyet, ternyata akan menimbulkan
antigen-antigen yang baru serta spesifik untuk tumor.
Yang dimaksudkan dengan spesifik ialah, spesifik
terhadap virus yang menginduksi tumor tadi dan
tidak tergantung kepada spesies atau jenis binatang-
nya. Hal ini agaknya disebabkan karena informasi
genetik virus, terutama virus yang mengandung DNA
("deoxyribonucleic acid"), akan menggabungkan diri
dengan khromosom sel yang diinfeksi. Setelah meng-
gabungkan diri, akhirnya khromosom virus akan turut
dalam proses-proses sintesa protein didalam sel dan
hasilnya akan diekspresikan sebagai antigen yang baru
serta asing tadi; biasanya antigen ini terletak pada
permukaan sel tumor. Antigen sel tumor ini selain
spesifik juga dapat
mengakibatkan suatu reaksi
penolakan pada proses transplantasi, oleh karena
itu antigen ini dikenal sebagai "Tumor Specific
Transplantation
Antigen"
atau
sering disingkat
) Pada tahun 1968, A.T. telah menyelesaikan pendidikan dokternya di F.K.U.I., Jakarta. Tahun 1969, ia dikirim ke Mahidol University, Bangkok,
Thailand untuk mempelajari bidang imunologi moderen. Setelah lebih kurang empat tahun, ia berhasil memperoleh gelar Ph.D. (Doctor of Philo-
sophy) dengan thesisnya berjudul "Immunological Studies of Human Reproductive Fluids".
8
dengan TSTA. Selain antigen pada permukaan sel
ini, sebenarnya ada pula antigen baru. yang letaknya
lebih kedalam sel, yaitu pada nukleusnya; akan
tetapi ditinjau dari sudut imunologi, antigen-antigen
tersebut lebih sukar untuk dikenal.
Pada manusia, tumor-tumor yang timbulnya dise-
babkan oleh virus, baru ditemukan pada penyakit
li mfoma Burkit, oleh karena dari tumor tersebut
pernah diisolasi suatu virus, yaitu Reo virus tipe 3.
Bila virus ini selanjutnya diinokulasi pada tikus-tikus
percobaan, maka setelah periode laten dicapai akan
timbul suatu tumor yang ciri-cirinya serupa dengan
tumor pada manusia tadi. Penyelidikan selanjutnya
telah membuktikan pula, kalau virus tersebut termasuk
golongan virus DNA. Dengan adanya bukti-bukti
secara eksperimen pada binatang, yaitu adanya anti-
gen baru serta asing pada permukaan sel tumor yang
disebabkan oleh suatu virus, dan adanya penemuan
yang menyokong kalau virus dapat juga menyebab-
kan tumor pada manusia, maka besar kemungkinan-
nya kalau pertumbuhan tumor, baik pada binatang
maupun pada manusia, dapat dikontrol secara imu-
nologik.
Reaksi imunologi
Oleh karena sel-sel tumor mempunyai antigen baru
yang oleh mesin imunologik dianggap bukan sebagai
"self" antigen, maka lambat laun akan terjadi suatu
proses terbentuknya suatu reaksi imun terhadapnya.
Pada prinsipnya reaksi imun itu dapat dibagi atas
dua bagian, yaitu pertama, dengan jalan terbentuk-
nya suatu molekul imunoglobulin yang mempunyai
daya antibodi yang spesifik terhadap TSTA, dan
kedua, dengan jalan terbentuknya sel-sel limfosit
yang sensitif terhadap antigen itu. Dengan lain per-
kataan, didalam tubuh dapat terjadi dua macam
reaksi imunologik, yang satu dibawakan oleh sistem
humoral dan yang lainnya dibawakan oleh sistem
sel.
Agar respons imun dapat dimulai, maka antigen
harus dilepaskan terlebih dahulu oleh sel-sel tumor
dan dengan aliran darah atau limfe, akhirnya sampai
kedalam limfonodus dan/atau limpa. Didalam organ-
organ tersebut, antigen itu akan diproses oleh sel-sel
makrofag agar selanjutnya dapat bereaksi dengan sel-
sel limfosit. Sel ini, yang umumnya berasal atau
berada dibawah pengaruh sumsum tulang, dikenal
sebagai sel limfosit-B (dari "Bone Marrow"), dan
setelah mengadakan kontak dengan antigen tersebut
lambat laun sel ini akan berkembang dan mengalami
proses diferensiasi. Sel limfosit tersebut akhirnya
akan menjadi sel yang matang dan siap untuk men-
sintesa molekul imunoglobulin, yaitu suatu molekul
yang mempunyai daya antibodi yang spesifik; dalam
hal ini, spesifik terhadap antigen sel tumor tadi.
Antibodi-antibodi yang dibentuk ternyata
dapat
mempunyai beberapa aktifitas; dan dari sekian
banyak antibodi, yang mempunyai hubungan dengan
pasang-surutnya pertumbuhan tumor hanya ada
dua macam, yaitu "cytotoxic antibody" dan "enhan-
cement antibody".
Antibodi yang pertama ini dapat mengaktifkan
sistem komplemen didalam peredaran darah. Biasa-
nya antibodi ini termasuk kelas IgG yang mempunyai
sifat dapat mengikat sistem komplemen tadi. Selan-
jutnya secara proses yang bertingkat, maka seluruh
komponen didalam sistem komplemen itu diaktifkan
sehingga dapat berfungsi, yaitu dengan jalan melaku-
kan pengrusakan pada membran sel tumor. Pada
"enhancement antibody" keadaan yang sebaliknya
akan ditemukan; dalam hal ini, justru dengan adanya
antibodi tersebut, sel-sel tumor dapat tumbuh dengan
baik. Agaknya antibodi ini memperlihatkan suatu
daya "blocking efect" terhadap serangan imunologik
yang dibawakan oleh sistem sel. Hal ini disebabkan
karena antibodi tersebut ternyata hanya bereaksi
dengan TSTA akan tetapi tidak mengaktifkan sistem
komplemen. Dengan terjadinya reaksi antara antigen
dan antibodi itu, maka antigenik determinan pada
TSTA justru akan terlindung terhadap serangan sel-
sel imun.
Antigen-antigen tumor selain mengadakan kontak
dengan sel-sel Iimfosit-B, juga dapat merangsang
sel-sel yang berasal atau berada dibawah pengaruh
kelenjar timus; sel seperti ini disebut sel-sel Iimfosit-T
(dari "Thymus"). Sel tersebut bila telah mengadakan
kontak dengan antigenik determinan sel tumor, segera
akan berkembang dan melakukan diferensiasi sehingga
menjadi suatu sel limfosit yang peka atau sensitif.
Nanti bila ada rangsangan antigen yang serupa untuk
kedua kalinya, sel tersebut akan segera bereaksi
dengan jalan mengeluarkan suatu zat yang disebut
"Iymphokine". Zat ini mempunyai daya merangsang
sel-sel fagosit diseluruh tubuh; selain sel-sel tersebut
akan memperbayak diri dan mengadakan
migrasi
ketempat terjadinya tumor, juga dapat mengakibat-
kan sel-sel itu melakukan penyerangan secara fago-
sitosis. Pengrusakan jaringan oleh sistem sel ternyata
lebih bermanfaat dan hebat daripada sistem humoral.
Adanya proses imun yang dibawakan oleh sistem
sel ini, dapat dibuktikan pada binatang percobaan,
yaitu dengan jalan memindahkan sel-sel limfosit yang
peka dari hewan yang imun ke hewan yang tidak
imun. Hewan yang menerima sel tersebut segera
akan memperlihatkan suatu reaksi imunologik. Pada
hewan-hewan yang telah dilakukan suatu timektomi
atau pada penderita yang mempunyai kelainan pada
kelenjar timusnya, tidak akan memperlihatkan suatu
reaksi imun sel; dan biasanya pada hewan atau
penderita semacam itu akan lebih mudah terjangkit
tumor.
Pertumbuhan tumor vs. respons imun
Pertanyaan yang sering diajukan ialah, kalau me-
mang benar proses imunologik pegang peranan dalam
mengontrol pertumbuhan tumor, mengapa banyak
sekali ditemukan sel tumor yang berhasil berkembang,
dan faktor-faktor apa saja yang menyebabkan proses
9
imunologik tampaknya menjadi lumpuh. Didalam
tubuh manusia atau hewan, sebenarnya terdapat dua
proses yang saling bertentangan, yaitu proses per-
tumbuhan tumor dan proses penolakan tumur oleh
sistem imunologik tubuh. Sebenarnya hal ini dapat
diumpamakan sebagai suatu timbangan yang terdiri
daripada kedua proses tersebut, proses yang satu
disebelah kanan dan lainnya disebelah kiri. Jadi bila
anak timbangan lebih berat pada reaksi imunologik-
nya, maka tumor tidak akan tumbuh, dan sebaliknya,
bila anak timbangan lebih berat pada pertumbuhan
tumor, maka tumor tersebut akan lebih leluasa dan
cepat tumbuhnya.
Perubahan-perubahan
pada respons imun atau
keadaan-keadaan yang mengakibatkan lumpuhnya
reaksi imunologik sehingga menyebabkan suatu tumor
dapat tumbuh tanpa mendapat suatu gangguan, dapat
disebabkan oleh beberapa faktor atau hal, yaitu
antara Iain,
1. Umur
Umur sangat mempengaruhi kematangan sistem
m
imun respons didalam tubuh. Pada umur yang
muda hingga dewasa, kapasitas imunitas akan
mencapai puncaknya dan lambat laun akan
menurun terutama pada usia yang agak lanjut.
2. Genetika
Bila ada kelainan-kelainan genetika, terutama
yang menyerang mesin imunologik dan kom-
ponen-komponen imun sel dan humoral, dapat
mengakibatkan fungsi imunologik yang abnormal
pula.
3. Defisiensi imunologik
Terjadinya kekurangan pada faktor-faktor imu-
nologik, sehingga reaksi kekebalan tidak sem-
purna. Pada keadaan-keadaan seperti hipogama-
globulinemia, ataksi-telangiektasia dan lain-lain,
akan ditemukan frekwensi tumor yang lebih
tinggi daripada orang-orang yang normal.
4. l munosupresif
Bila sistem imunologik tertekan, umpamanya
disebabkan oleh obat-obatan (azathioprine, 6-
mercaptopurine dll), radiasi atau serum anti-
limfosit, maka akan mengakibatkan suatu kelain-
an dalam daya tangkap terhadap rangsangan anti
gen.
5. Toleransi
Antigen-antigen yang spesifik seperti pada per-
mukaan sel tumor, kadang-kadang sangat lemah,
sehingga tidak cukup untuk dapat merangsang
sistem respons imun.
Antigen-antigen
yang
lemah ini terutama ditemukan pada tumor-tumor
yang disebabkan oleh virus-virus yang mem-
punyai periode laten yang panjang, sedangkan
virus-virus dengan periode laten yang pendek,
keantigenannya kuat sekali.
6. "Blocking efect"
Hal ini telah diterangkan diatas, yaitu adanya
antibodi yang justru melindungi TSTA dari
serangan sel-sel limfosit.
Terapi imunologi sebagai antitumor
Hingga sekarang didalam klinik telah ditemukan
beberapa tumor yang dapat menghilang atau mengecil
secara spontan tanpa diberi obat atau dioperasi. Hal
ini telah terjadi,
umpamanya pada tumor-tumor
neuroblastoma, melanoma, adenokarsinoma, limfoma
dan lain-lain. Mekanisme daripada daya
pertahanan
tubuh diduga memegang peranan penting dalam
proses tersebut. Oleh karena pengalaman-pengalaman
di klinik seperti itu dan juga bukti-bukti pada
binatang percobaan, maka dipandang dari sudut
il mu kedokteran pencegahan, mungkin sekali di-
kemudian hari para ahli dapat membuat suatu vaksin
tumor.
Umpamanya imunisasi secara aktif dapat
dilakukan dengan memberikan kumpulan-kumpulan
daripada antigen yang spesifik tumor, sehingga selang
beberapa waktu akan timbul suatu reaksi imunologik
yang sewaktu-waktu siap untuk menyerang sel tumor
yang sedang tumbuh. Disamping ini, maka kita dapat
juga memberikan serum yang sudah mengandung
antibodi yang spesifik terhadap sel tumor. Sayangnya
untuk dapat melakukan kedua prosedur ini, imunisasi
aktif dan pasif, masih terlalu banyak rintangannya.
Yang
pertama,
kita
masih dihadapkan
kepada
persoalan-persoalan dasar yang penting, yaitu antara
lain, berapa dosis yang harus diberikan, bagaimana
cara pemberian antigen, dalam bentuk apa antigen
tersebut diberikan, bagaimana cara mendapatkan anti-
gen yang murni dan lain-lain, yang kesemuanya
memegang peranan dan tidak dapat diabaikan begitu
saja bila kita hendak membentuk antibodi yang
mempunyai sifat-sifat sitotoksis yang spesifik terhadap
sel tumor. Yang kedua, yaitu kesulitan pada imunisasi
secara pasif ialah pemberian protein asing yang
sering menyebabkan reaksi hipersensitif; selain ini,
kita juga harus mempersiapkan berbagai macam
antibodi dengan spesifisitas yang tertentu.
Oleh karena daya penolakan terhadap tumbuhnya
tumor lebih bermakna pada reaksi imun yang dibawa-
kan oleh sistem sel, maka para sarjana telah memikir-
kan pula kemungkinan-kemungkinannya untuk mem-
buat dan mempergunakan sel-sel limfosit yang sudah
peka terhadap sel tumor, sehingga dapat diimunisasikan
secara pasif kedalam tubuh penderita. Pada binatang
percobaan, hal ini telah dapat dilakukan dan hasilnya
sangat memuaskan. Untuk dapat dilakukan pada
manusia, agaknya masih memerlukan hasil-hasil pe-
nyelidikan yang lebih teliti lagi. Disamping itu untuk
mendapatkan sel-sel Iimfosit yang sudah sensitif
spesifik terhadap sel tumor tertentu sangat sulit oleh
karena sulitnya mendapatkan penderita dengan tumor-
tumor tertentu serta dapat dijadikan donor.
10
Ringkasan
Telah diuraikan hubungan antara perkembangan
dan menghilangnya suatu tumor dengan reaksi imu-
nologik didalam tubuh. Ada dua macam respons imun
yang memegang peranan dalam proses ini, yaitu sistem
imun yang dibawakan oleh humoral dan sistem imun
yang dibawakan oleh sel. Umumnya yang lebih ber-
potensi dalam menghancurkan tumor ialah sistem
imun sel. Pada sistem imun humoral, ditemukan
dua macam antibodi, yaitu yang bersifat menghancur-
kan sel tumor, terutama bila sistem komplemen telah
diaktifkan, dan yang kedua, suatu antibodi yang
justru melindungi tumor terhadap serangan reaksi
imun sel. Reaksi imun sel dan humoral biasanya
dibentuk terhadap antigen yang terletak pada per-
mukaan sel tumor; antigen tersebut merupakan anti-
gen yang baru serta spesifik terhadap virus penyebab
tumor itu. Oleh karena daya penolakan sel tumor
secara imunologik telah banyak dibuktikan pada
binatang percobaan, maka telah diuraikan pula bebe-
rapa kemungkinan untuk mempergunakan metode
imunologik sebagai terapi antitumor.
KEPUSTAKAAN
Majalah
1. Herberman, R.B. Cellular immunity to human
tumor associated antigens. lsrael J. Med. Sci.
9 : 300, 1973.
2. Oettgen, H.F., Old, L.J., and Boyse, E.A. Human
tumor immunology. Med. Clin. North. Amer.
55 : 761, 1971.
3. Shehadeh, I. Tumor immunology. Leban. Med. J.
25 : 199, 1972.
4. Weiss, D.W. Current aspects of tumor immunology.
lsrael J. Med. Sci. 9 : 205, 1973.
Buku
5. Abramoff, P., and La Via, M (edits). Biology of
the lmmune Response.
McGrawHill Comp.,
1970. p.367.
6. Bellanti, J.A. (edit). lmmunology. W.B. Saunders
Comp., 1971. p.323.
7. Montagna, W., and Billingham, R.E. (edits). lmmu-
nology of the Skin. Appleton-Century-Crofts.,
1971. p.357.
8. Turk, J.L. (edit). lmmunology in Clinical Medicine.
William Heineman Ltd., 1969. p.204.
tersedia di
P.T.
KALBE FARMA
cabang :
JAKA R TA
BANDUNG
SEMARANG
SURABA YA
R. S. C. M. (bag. Anak)
JAKARTA
Surabaya; Medan,
Drages containing live poliomyelitis vaccine
dan di Apotik-apotik, Jakarta, Bandung, Semarang,
Palembang, Banjarmasin.
1 1