HEPATITIS KARENA OBAT
dr. R. Setiabudy
Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Jakarta
Summary
Liver is the most important organ involved in drug
biotransformation. Consequently, it is often associated with
adverse reactions of drug. Drug induced hepatitis may be
caused by predictable or unpredictable hepatotoxic drugs.
The course of the disease may be acute or chronic. Diagnosis
is often difficult to establish since the clinical symptoms as
well as the biochemical values resemble those caused by he-
patitis of other etiology.
A challenge dose may be given only to selected cases.
The therapy is only supportive, and the drug suspected should
be withdrawn.
PENDAHULUAN
Salah satu fungsi hati yang penting ialah melindungi tubuh
terhadap terjadinya penumpukan zat berbahaya yang masuk
dari luar, misalnya obat. Banyak diantara obat yang bersifat
larut dalam lemak dan tidak mudah diekskresikan oleh ginjal.
Untuk itu maka sistem enzim pada mikrosom hati akan me-
lakukan biotransformasi sedemikian rupa sehingga terbentuk
metabolit yang lebih mudah larut dalam air dan dapat di-
keluarkan melalui urin atau empedu. Dengan faal sedemikian
ini, tidak mengherankan bila hati mempunyai kemungkinan
yang cukup besar pula untuk dirusak oleh obat. Hepatitis ka-
rena obat ( HKO ) pada umumnya tidak menimbulkan keru-
sakan permanen, tetapi kadang-kadang dapat berlangsung lama
dan fatal(1).
Untuk mendapat gambaran yang lebih jelas mengenai HKO
maka pembicaraan mengenai kelainan ini akan meliputi aspek
patofisiologi, jenis kelainan hati, diagnosa dan pengobatan.
PATOFISIOLOGI
Secara patofisiologik, obat yang dapat menimbulkan ke-
rusakan pada hati dibedakan atas dua golongan yaitu hepato-
toksin yang predictable dan yang unpredictable.
q
Hepatotoksin yang predictable (intrinsik) : merupakan obat
yang dapat dipastikan selalu akan menimbulkan kerusakan sel
hepar bila diberikan kepada setiap penderita
dengan dosis
yang cukup tinggi. Dari golongan ini ada obat yang langsung
merusak sel hati, ada pula yang merusak secara tidak langsung
yaitu dengan mengacaukan metabolisme atau faal sel hati.
Obat hepatotoksik predictable yang langsung merusak sel
hati umumnya tidak digunakan lagi untuk pengobatan. Con-
tohnya ialah karbon tetraklorid dan kloroform. Hepatotoksin
yang predictable yang merusak secara tidak langsung masih
banyak yang dipakai misalnya parasetamol, tetrasiklin, me-
totreksat, etanol, steroid kontrasepsi dan rifampisin(2) .
Tetrasiklin, etanol dan metotreksat menimbulkan steatosis
yaitu degenerasi lemak pada sel hati. Parasetamol menimbul-
kan nekrosis, sedangkan steroid kontrasepsi dan steroid yang
mengalami alkilasi pada atom C--17 menimbulkan ikterus
akibat terhambatnya pengeluaran empedu.
Rifampisin dapat pula menimbulkan ikterus karena mempe-
ngaruhi konyugasi dan transpor bilirubin dalam hati ( Tabel
q Hepatotoksin
yang unpredictable : kerusakan hati yang tim-
bul disini bukan disebabkan karena toksisitas intrinsik dari
Tabel L Obat hepatotoksik intrinsik yang bekerja indirek
JENIS
MEKANISME KERJA
LESI
CONTOH OBAT
Sitotoksik
mengganggu metabolisme
steatosis metotreksat
sel hati
etanol
tetrasiklin
nekrosis parasetamol
6 merkapto-
purin
Kolestatik
mengganggu ekskresi
sumbatan
steroid kon-
empedu
bilirubin da-
trasepsi
lam kanali-
steroid yang
kulus
mengalami al
kilasi pada C-
17
mengganggu konyugasi
tidak ada le- rifampisin
atau transport bilirubin
si, hanya hi- navobiosin
perbilirubi-
nemia.
Keterangan :
dapat juga menimbulkan reaksi idiosinkrasi
( dimodifikasi dari Zimmerman, 1978 ).
8
Cermin Dunia Kedokteran No. 15, 1979
obat, tetapi karena adanya reaksi idiosinkrasi yang hanya
terjadi pada orang-orang tertentu. Ciri dari kelainan yang ber-
sifat idiosinkrasi ini ialah timbulnya tidak dapat diramalkan
dan biasanya hanya terjadi pada sejumlah kecil orang yang ren-
tan. Menurut sebab terjadinya, reaksi yang berdasarkan idio-
sinkrasi ini dapat dibedakan dalam dua golongan yaitu karena
reaksi hipersensitivitas dan karena kelainan metabolisme.
Yang timbul karena hipersensitivitas biasanya terjadi setelah
satu sampai lima minggu dimana terjadi proses sensitisasi.
Biasanya dijumpai tanda-tanda sistemik berupa demam, ruam
kulit, eosinofilia dan kelainan histologik berupa peradangan
granulomatosa atau eosinofilik pada hati. Dengan memberi-
kan satu atau dua
challenge dose, gejala-gejala di atas biasanya
segera timbul lagi. Reaksi idiosinkrasi yang timbul karena ke-
lainan metabolisme mempunyai masa laten yang sangat ber-
variasi yaitu antara satu minggu sampai lebih dari satu tahun.
Biasanya tidak disertai demam, ruam kulit, eosinofilia maupun
kelainan histopatologik yang spesifik seperti di atas. Dengan
memberikan satu atau dua challenge dose kelainan ini tidak
dapat diinduksi untuk timbul lagi ; untuk ini obat perlu di-
berikan lagi selama beberapa hari sampai beberapa minggu
(Tabel
II). Hal ini menunjukkan bahwa diperlukan waktu
yang cukup lama agar penumpukan metabolit hepatotoksik
dari obat sampai pada taraf yang memungkinkan terjadinya
kerusakan hati.
Tabel II. Jenis dan ciri kelainan hati akibat idiosinkrasi
JENIS IDIOSIN-
MASA TE-
GEJALA
RESPONS TERHADAP
KRASI
RAPI
KLINIK
"CHALLENGE DOSE"
Hipersensitivitas
1-5 minggu
hipersensiti
cepat, setelah 1-2- dosis
vitas (ruam
kulit, de-
mam, eosino-
filia)
Kelainan meta-
1 minggu-
Lambat, sampai bebe-
bolisme
setahun
rapa minggu
atau lebih
(
dikutip dari Zimmerman, 1978 ).
Klorpromazin, para aminosalisilat dan fenilbutazon adalah
contoh obat yang menimbulkan HKO karena reaksi idiosin-
krasi yang berdasarkan reaksi hipersensitivitas. Isoniazid di-
duga menimbulkan reaksi idiosinkrasi akibat kumulasi meta-
bolit yang hepatotoksik.
JENIS KELAINAN HATI
q
Akut.HKO
yang berlangsung akut dapat disebabkan tiga hal
yaitu karena terjadinya kerusakan sel hepar (sitotoksik),
kolestasis dan bentuk campuran keduanya. Jenis sitotoksik
dapat disebabkan karena nekrosis atau steatosis.
Perubahan nilai laboratorium pada nekrosis hati karena obat
menyerupai kelainan yang didapatkan pada hepatitis virus.
Kadar SGOT dan SGPT biasanya sangat meninggi sedang kadar
fosfatase alkali meningkat sedikit.
Jenis sitotoksik ini berbahaya karena cenderung menimbul-
kan hepatitis fulminan dengan angka kematian 10-50%. Con-
tohnya ialah nekrosis hati akut karena halotan.
Steatosis akut karena obat, misalnya tetrasiklin parenteral,
menimbulkan perubahan nilai laboratorium yang menyerupai
fatty
liver
pada kehamilan. Angka kematian juga agak tinggi.
Jenis kolestatik menyerupai ikterus yang terjadi akibat obs-
truksi ekstrahepatik. Jenis kolestatik juga dapat dibedakan da-
lam dua bentuk yaitu hepatokanalikuler misalnya karena
klorpromazin, dan kanalikuler misalnya karena pemakaian
anabolik dan steroid kontrasepsi. Gejala yang utama ialah
ikterus dan pruritus. Nilai SGOT dan SGPT hanya sedikit
meningkat, tetapi fosfatase alkali jelas meningkat (Tabel III).
Tabel III. Jenis hepatitis akut karena obat
(
dikutip dari Zimmerman, 1978 ).
q Kronik.Hepatitis kronik karena obat dapat dibedakan da-
lam dua golongan yaitu hepatitis aktif kronik dan nekrosis
hati subakut. Hepatitis aktif kronik dapat disebabkan oleh
alfa metildopa(3), sulfonamid, isoniazid(4) dan nitrofurantoin.
Gejala klinik yang mungkin dijumpai ialah ikterus, hepatome-
gali, splenomegali,
spider
angioma
dan asites. Nilai SGOT
Cermin Dunia Kedokteran No. 15, 1979
11
dan SGPT umumnya meningkat sedikit. Hepatitis kronik aktif
terjadi bila setelah timbul kelainan hati, pengobatan masih di-
teruskan dalam jangka waktu lama. Bila pengobatan dihenti-
kan maka gejala akan mereda dengan cepat. Hepatitis aktif
kronik yang disebabkan oleh virus mempunyai prognosa yang
lebih buruk.
Nekrosis hati subakut dapat timbul akibat pengobatan dengan
sinkofen, isoniazid, metildopa dan propiltiourasil. Penyakit
biasanya berjalan progresif, disertai ikterus berat dan tanda-
tanda sirosis. Kelainan berlangsung lebih cepat dari hepatitis
aktif kronik tetapi tidak secepat nekrosis hati akut.
DIAGNOSA
Kemungkinan HKO selalu perlu dipikirkan pada penderita
dengan ikterus. Diagnosa kerja dapat dibuat atas dasar anam-
nesa mendapat obat tertentu, adanya kelainan spesifik yang
,
di-
sebabkan obat tertentu dan usaha mencari bukti penunjang.
Adanya demam dan eosinofilia menyokong diagnosa, tetapi
kedua gejala ini tidak selalu dijumpai.
Hepatitis yang disebabkan oleh virus dapat dibedakan karena
adanya ciri epidemiologik dan dengan pemeriksaan serologik.
Kolestasis intrahepatik relatif sering disebabkan oleh obat,
lebih-lebih bila dijumpai adanya peradangan dan sebukan
eosinofil di daerah portal. Tetapi ikterus kolestatik akibat
steroid mungkin tidak disertai peradangan daerah portal.
Berulangnya gangguan faal hati atau hiperbilirubinemia setelah
pemberian suatu challenge dose merupakan petunjuk berharga
untuk menegakkan diagnosa HKO. Selama tiga hari setelah
pemberian challenge dose ini diperiksa kadar fosfatase alkali,
SGOT, SGPT dan bilirubin. Kurang lebih 40-60% penderita
akan memperlihatkan reaksi berupa kambuhnya gangguan faal
hati dalam waktu relatif singkat. Untuk mencegah terjadinya
hal yang tidak diinginkan maka pemberian challenge dose ini
sebaiknya hanya dibatasi pada obat yang menimbulkan ke-
lainan yang bersifat kolestasis dan obat tersebut masih diper-
lukan sekali oleh penderita. Challenge dose ini diberikan se-
lama satu hari. Untuk obat yang menimbulkan kerusakan he-
patoseluler tindakan ini sebaiknya tidak dilakukan karena
membahayakan penderita(5).
PENGOBATAN
Pengobatan HKO pada prinsipnya sama dengan pengobatan
penyakit hati yang ditimbulkan oleh penyebab lain. Obat yang
dicurigai sebagai penyebab harus dihentikan. Penderita diberi
diet 2500-3000 kalori, 70-100 g protein dan 400-500 g karbo-
hidrat sehari. Bila ada tanda akan terjadi
koma hepatikum,
protein tidak diberikan dan juga diberikan neomisin per oral.
Bila penderita jatuh ke dalam koma, diberikan infus glukosa.
Keseimbangan asam-basa dan kebutuhan cairan harus diper-
hatikan dengan baik. Untuk ikterus yang disebabkan koles-
tasis hepatokanalikuler, diberikan terapi suportif. Jenis ini
umumnya tidak terlalu berbahaya. Bila ikterus menghebat dan
timbul rasa gatal, dapat diberikan kortikosteroid atau koles-
tiramin. Perlu dicatat bahwa kortikosteroid tidak memperce-
pat sembuhnya penyakit.
KEPUSTAKAAN
1. AVERY. G.S :
Drug Treatment. Adis Press, Sydney, 1976.
2. SCHEUER. PJ. et al : Rifampicin hepatitis, a clinical and histolo-
gical study.
Lancet 1 : 421, 1974.
3. RODMAN. J.S et al : Methyldopa hepatitis.
The American JMed
60 : 941, 1976.
4. BLACK. M et al : Isoniazid associated hepatitis in 114 patients.
Gastroenterology 69 : 289, 1975.
5. ZIMMERMAN. HJ : Drug-induced liver disease. Drugs 16 : 25,
1978.
THE BACTERICIDAL BROADSPECTRUM ANTIBIOTIC WITH
CONVENIENT t.i.d. DOSAGE REGIMEN
WITHOUT REGARD TO MEALS
THE BACTERICIDAL BROADSPECTRUM ANTIBIOTIC OFFERING :
CONVENIENT T.I.D. DOSAGE REGIMEN WITHOUT REGARD TO MEALS
OUTSTANDING ORAL ABSORPTION
· LOW INCIDENCE OF SIDE--EFFECTS
LOW TOXICITY
HIGH CURE RATE
AT A REALISTIC, ECONOMICAL PRICE.
MAKE USE OF THE MANY BENEFITS OF K A L M O X I L I N
!!
KALMOXILIN
(AMOXYCILLIN TRIHYDRATE)
SUPPLIED AS :
CAPSULES 250 MG
TABLETS
125 MG
SYRUP
12
5 MG/15ML
1 2
Cermin Dunia Kedokteran No. 1 5, 1979