artikel
Prinsip Dasar Uji Klinik
dr. Armen Muchtar
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, Jakarta.
PENGANTAR
Uji klinik yang direncanakan dengan cermat pada sejumlah
penderita guna menentukan nilai terapeutik obat atau cara
pengobatan lainnya merupakan salah satu ciri dan langkah
maju dalam perkembangan Ilmu Kedokteran Modern dewa-
sa ini. Pengujian ini berusaha menjembatani hasil penelitian
yang diperoleh dalam laboratorium
dengan penggunaan
obat dalam praktek.
Uji klinik tidak mudah dikerjakan karena memerlukan
keahlian dan ketrampilan, menelan banyak biaya, menyita
banyak waktu dan mengandung bahaya bagi penderita. Baha-
ya ini dapat timbul sewaktu penderita terikut dalam pene-
litian atau terjadi dalam praktek karena pengobatan penderita
didasarkan atas kesimpulan hasil-hasil uji klinik yang tidak
benar. Dengan demikian berarti mutu ilmiah dan efisiensi
uji klinik merupakan hal yang pokok.
YANG DIMAKSUD DENGAN UJI KLINIK
Dalam sejarah perkembangan ilmu pengobatan ada dua
buah tulisan yang dianggap merupakan laporan uji klinik
pertama kali.
Ambroise Pare (1510 -- 1590), seorang dokter ahli bedah
militer, dalam suatu pertempuran melaporkan sebagai berikut:
"....................
at lenght may oil lacked and I was constrained
to apply
in its place a digestive made .of yolks of eggs, oil
roses, and turpentine. That night I could not sleep at my ease,
fearing that by lack of cauterization I would find the wounded
upon which I had not used the said oil dead from the poison.
I raised myself early to visit them, when beyond my hope
I found those to whom I had applied the digestive medicament
feeling but little pain, their wound neither swollen nor in-
flamed, and having slept through the night. The others to
whom I had applied the boiling oil were feverish with much
pain and swelling about their wounds. Then I determined
never again to burn this so cruelly the poor wounded by
arquebuses "(1 ).
James Lind (1716 -- 1794), karena merasa ngeri atas
kematian tiga perempat awak kapal Anson yang pulang menge-
lilingi dunia, merencanakan suatu uji klinik komparatif pengo-
batan scorbut. Pada tanggal 20 Mei 1747, dia melaporkan :
"
I
took twelve patients in the scurvy on board the Salisbury
at sea. The cases were as similar as I could have them .........
they lay together in one place...................and had one diet
common to them all.
To two of them was given a quart of cider a day, to two an
elixir of vitriol, to two vinegar, to two oranges and lemons,
and the remaining two "an electuary recommended by an
hospital surgeon". The most sudden and Visible good effects
were perceived from the use of the oranges and lemons, one
of those who had taken them being at the end six days fit
for duty " (1)
Dari kedua laporan "uji klinik
"
yang sudah tua ini, sesung-
guhnya dapat ditarik kesimpulan uji klinik mempunyai ciri-
ciri sebagai berikut :
· merupakan penelitian yang bersifat prospektif dan ex-
perimental
·
bertujuan menyembuhkan penderita
· merupakan penelitian komparatif/harus ada pembanding.
Perkembangan baru dalam ilmu kedokteran modern menam-
bahkan perlunya syarat-syarat berikut yang harus dipenuhi,
yaitu :
· uji klinik harus bebas dari segala bias
· analisa data harus dikerjakan menurut metode statistik.
Berikut ini akan diuraikan secara singkat dasar-dasar pemi-
kiran bagi perlunya ciri dan persyaratan diatas dalam uji
klinik.
MERUPAKAN PENELITIAN PROSPEKTIF DAN EXPE
-
RIMENTAL
Penelitian
prospektif--experimental
harus dibedakan
dari penelitian retrospektif dan survey. Prospektif berarti
setiap subjek/penderita yang terikut dalam penelitian diikuti
kedepan sesuai dengan perjalanan waktu, mulai dari diberi-
kannya pengobatan sampai timbulnya respons. Sebaliknya
penelitian dinyatakan bersifat retrospektif bila perjalanan
klinik penyakit penderita ditelusuri kebelakang, mulai dari
respons sampai pada saat mulai diberikan pengobatan atau
stimulus lainnya.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
3
·
·
Suatu penelitian dinyatakan bersifat experimental bila
obat/stimulus yang diterima penderita sengaja direncanakan
dan ditentukan sendiri oleh peneliti. Sebaliknya dalam suatu
survey jenis pengobatan/stimulus yang diterima penderita
adalah bersifat
"
rutin
"
berdasarkan ketrampilan dan penge-
tahuan yang dimiliki dokter pada saat itu.
Fungsi peneliti pada survey adalah pasif, yaitu hanya menga-
mati respons
yang timbul (2).
Karena uji klinik bersifat prospektif-experimental, maka
persiapan yang cermat dapat dilakukan, dan biasanya ditu-
angkan dalam bentuk protokol yang lengkap. Kemudian
protokol uji klinik itu perlu diuji dan disempurnakan melalui
penelitian pendahuluan (pilot study). Dalam penelitian penda-
huluan dapat ditentukan ketepatan pemilihan penderita,
kelancaran wawancara, ketepatan pengukuran respons pende-
rita dan kerja sama antar peneliti. Disamping itu dari pene-
litian pendahuluan dapat diramalkan jumlah penderita yang
dapat diikutkan dalam penelitian. Hukum Lasagna menya-
takan bahwa jumlah subjek yang dapat diikutkan adalah
sepersepuluh dari jumlah penderita yang sehari-hari keli-
hatan di klinik untuk penyakit yang hendak diteliti (3).
Seandainya jumlah penderita yang diharapkan tidak mencu-
kupi, maka penelitian multiklinik perlu dipertimbangkan.
BERTUJUAN MENYEMBUHKAN PENDERITA.
Dalam sejarah perkembangan ilmu pengobatan tercatat
bahwa experimentasi pada manusia tidak selalu bertujuan
untuk penyembuhan. Pada zaman Romawi kuno misalnya,
penguasa dan dokter mencobakan zat racun dan sekaligus
meneliti khasiat antidot pada narapidana atau tawanan perang.
Dalam era Kedokteran Modern , kengerian akan experimentasi
yang dilakukan oleh Nazi terhadap orang Yahudi telah men-
dorong lahirnya Kode Nuremberg, yang kemudian disempur-
nakan menjadi Dek
larasi Helsinki (4). Dalam deklarasi itu
antara lain dinyatakan :
-- experimentasi klinis harus memenuhi prinsip-prinsip moral
dan ilmu pengetahuan, dan hanya boleh dikerjakan atau
diawasi oleh orang-orang yang mempunyai keahlian.
--manfaat yang hendak diperoleh penderita harus
jauh
melebihi risiko yang terkandung.
-- penderita harus
diberitahu tentang seluk beluk peneli-
tian yang hendak dijalani, dan ia harus babas untuk meno-
lak atau menerima keikutsertaannya dalam penelitian itu.
-- setiap saat penderita boleh menarik
diri atau peneliti
harus segera menghentikan penelitian bila timbul gejala
gejala yang mengancam kesehatan dan jiwa penderita.
Bertitik tolak dari Deklarasi Helsinki,
seorang peneliti
yang menerima atau ikut menyelenggarakan uji klinik dapat
dianggap tidak etis bila ia tidak mampu memenuhi persya-
ratan-persyaratan moral dan ilmiah. Peneliti yang mendahu-
lukan kepentingan pribadi dari kepentingan penderita atau
tidak menjaga mutu ilmiah penelitian adalah peneliti yang
kurang etis.
HARUS ADA PEMBANDING
Pembanding atau kelola adalah kelompok subjek/penderita
yang mempunyai kondisi
kesehatan/penyakit dan perlakuan
yang sepadan dengan kelompok experimentasi, kecuali dalam
hal obat yang hendak diteliti m
anfaatnya. Sudah dimaklumi
bahwa respons penderita terhadap pengobatan bukan saja
berasal dari obat yang hendak diberikan, tetapi dapat pula
berasal dari tindakan lain yang diberikan bersama obat.
Disamping itu respons penderita ditentukan pula oleh kepa-
rahan penyakit serta kondisi lainnya yang menyertai penya-
kit penderita. Istirahat ditempat tidur, diet, nasihat dokter
dan perawat, fisioterapi dan kepatuhan ikut pula menentukan
respons penderita terhadap pengobatan. Untuk menentukan
berapa besar sesungguhnya peranan obat dalam usaha pe-
nyembuhan penderita, maka dalam suatu uji klinik
harus
ada kelompok kelola yang dalam segala hal menyamai kelom-
pok experimentasi, kecuali dalam hal obat yang diteliti.
Sehingga bila dalam analisa data ditemui adanya perbedaan
respons yang nyata antara kedua kelompok, dengan yakin
dapat dinyatakan bahwa perbedaan respons
yang timbul
adalah karena perbedaan obat yang diberikan.
Pengobatan
-- istirahat, diet
-- psikoterapi, fisioterapi
-- kepatuhan
-- obat obatan
J
enis pengobatan mana yang berperanan
menyembuhkan penyakit penderita ?
Sebagai pembanding terhadap obat
yang diteliti biasanya
kelompok kelola menerima obat lain (obat standard) atau
placebo. Kegunaan placebo dalam uji klinik terutama adalah
untuk memisahkan "placebo
effect" dari efek obat yang
sesungguhnya (5).
Dalam uji klinik dibedakan dua macam bentuk kelola
yaitu kelola yang bersamaan waktunya ( concurrent ) dan
kelola historik, tetapi yang dianggap memenuhi standar ilmiah
adalah kelola "concurrent". Kelola historik hanya dapat
dibenarkan pada uji klinik terhadap penyakit-penyakit yang
selama ini belum ada obat yang efektif, kasus-kasus penyakit
yang jarang dijumpai, atau pada pengukuran efek farmakologik
pada uji klinik fase I dan II. Berdasarkan perjalanan klinis
dan tujuan pengobatan maka pengikutsertaan kelompok
kelola ke dalam uji klinik dapat dilakukan secara paralel,
menyilang dan sekuensial.
Dengan adanya kelompok pembanding dalam uji klinik, maka
dapat diketahui pengobatan mana yang lebih efektif dan
lebih aman, sehingga kemajuan dalam pengobatan yang rasi-
onal dapat terjamin perkembangannya.
HARUS BEBAS DARI BIAS
Bias adalah tiap proses pada setiap tahap penentuan sikap
dan pendapat yang cendrung memberikan hasil dan kesim-
pulan yang secara sistematik berbeda dari yang sebenarnya.
Dalam setiap studi analitik ada beberapa tahap kegiatan
yang harus dilalui, dimana
pada setiap tahap ada berbagai
prosedur yang dapat menjadi sumber bias (6).
4
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
Uji klinik adalah salah satu bentuk studi analitik
yang diang-
gap paling sempurna rancangannya, tetapi dapat memberikan
dua bentuk bias yang tidak dimiliki oleh jenis studi analitik
lainnya, yaitu kemungkinan timbulnya bias sewaktu alokasi
penderita kedalam kelompok-kelompok experimental dan
kelola, dan sewaktu mengukur dan membandingkan efek obat.
Kemungkinan timbulnya bias sewaktu alokasi penderita
dapat diatasi dengan cara melakukan alokasi secara acak (ran-
domized allocation).Alokasi teracak
merupakan prosedur yang
menjamin setiap subjek mempunyai peluang (
"chance" ) yang
sama besarnya untuk dapat masuk kedalam setiap kelompok
pengobatan yang ada dalam uji klinik. Jaminan ini hanya dapat
diberikan bila untuk prosedur alokasi penderita ini digunakan
"random tabel". Sedangkan prosedur lain misalnya alokasi
penderita secara sistemik atau bergantian, kocokan angka,
atau lambungan uang logam dianggap tidak bebas dari bias,
memakan waktu, atau hanya bermanfaat untuk alokasi tera-
cak yang sederhana. Karena alokasi secara acak membebaskan
peneliti dari bias, maka biasanya akan didapat kelompok
experimental dan kelola yang mempunyai data dasar (
"
base-
line data") yang seimbang. Data dasar dalam kelompok ex-
perimental dan kelola dinyatakan seimbang bila analisa sta-
tistik menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna
antara data dari kedua kelompok.
Bila dalam suatu uji klinik disimpulkan bahwa satu obat
lebih baik dari yang lainnya, maka hal ini mungkin timbul
karena,
a)
kelompok experimental dan kelola tidak mempu-
nyai data dasar yang sama (tidak seimbang),
b)
obat yang
diselidiki lebih superior dari obat standar atau placebo,
c)
ada-
nya perbedaan yang kecil dari efek obat
yang berubah menja-
di nyata karena efek obat yang satu diperkuat oleh faktor-
faktor dalam kelompok yang menguntungkan. Faktor a dan c
ini adalah merupakan bias yang hanya dapat disingkirkan
dengan alokasi teracak.
Kemungkinan timbulnya bias sewaktu mengukur efek
obat atau respons penderita dapat dihindari dengan cara mela-
kukan observasi atau pengukuran dalam keadaan tersamar
ganda (double--blind). Pada keadaan ini penderita dan pene-
liti yang memberi obat sama-sama tidak dapat membedakan
obat manakah yang mereka minum, apakah obat yang hendak
diteliti ataukah obat standar/placebo. Supaya kedua jenis
obat tersebut betul-betul tidak dapat dibedakan oleh pen-
derita dan peneliti, maka bentuk, ukuran, rasa dan bau,
cara dan frekuensi pemberian obat harus dibuat sama, mi-
salnya dengan jalan memasukkan obat yang bersangkutan
kedalam "wafer capsules".
Disamping itu jenis tindakan lain yang diterima kedua kelom-
pok penderita harus sama kualitas dan kuantitasnya. Dengan
cara ini bias yang berasal dari perasaan entusiasme terhadap
obat baru, atau skeptis karena efek samping salah satu obat,
dapat ditiadakan pengaruhnya terhadap penilaian efek obat
atau respons penderita. Suasana tersamar selama penelitian
dapat terungkap bila timbul efek samping atau efek lain
yang khas untuk satu macam obat. Bila diduga keadaan ini
dapat terjadi selama penelitian, maka disamping peneliti
yang menangani penderita harus ada peneliti lain yang khu-
sus menilai respons penderita saja.
ANALISA DATA SECARA STATISTIK
Penggunaan metoda statistik dalam pengumpulan dan
pengolahan data uji klinik bertujuan untuk menentukan
apakah perbedaan atau persamaan hasil pengobatan pada ke-
lompok experimental dan kelompok kelola terjadi karena
peranan faktor-faktor kebetulan (
"
chance factor
"
), obat
atau prognosis.
Peranan faktor kebetulan dalam menimbulkan
persamaan
atau perbedaan hasil pengobatan antara kelompok expert
mental dan kelola tidak dapat disingkirkan sama sekali, tetapi
kemungkinan peranannya dapat diperkecil dengan menyerta
kan jumlah sampel yang cukup untuk setiap kelompok. Me
tode statistik yang digunakan untuk menentukan jumlah
sampel yang mencukupi adalah dengan terlebih dahulu
mene-
tapkan taraf kemaknaan statistik dan klinis dari perbedaan
hasil pengobatan antara kelompok experimental dengan
kelompok kelola.
Taraf kemaknaan statistik dalam analisa data dihubungkan
dengan simbul alfa dan beta, dimana alfa menyatakan besarnya
kemungkinan (probability) dari hasil
uji klinik tersebut ber-
sifat positif semu (
"
false positive"), sedangkan beta menya-
takan besarnya kemungkinan hasil
uji klinik ini bersifat
negatif semu ("false negative").
Bila alfa dinyatakan sama
dengan 0,05 , berarti selalu ada kemungkinan 1 dalam 20
uji klinik yang serupa
yang perbedaan hasil pengobatan antara
kelompok experimental dan kelola timbul secara kebetulan
dan bukannya karena obat. Bila beta dinyatakan sama dengan
0,1 berarti selalu ada kemungkinan I dalam 10 uji klinik
yang serupa yang kebetulan tidak memperlihatkan perbe-
Tabel I : Analogi antara konklusi diagnostik dengan
pemikiran statistik
JALAN PIKIRAN DIAGNOSTIK
Hasil
tes diagnostik
Penyaki
t yang sesungguhnya
ADA
TIDAK ADA
Positif
Negatif
diagnosis benar
(sensitivitas =
1 -- beta)
diagnosis salah
(negatif semu =
beta)
diagnosis salah
(positif semu = alfa)
diagnosis benar
(spesifisitas =
1 -- alfa)
JALAN PIKIRAN STATISTIK
Hasil
Perbedaan yang sesungguhnya
analisa data
ADA
TIDAK ADA
Ada perbedaan yang
bermakna , tolak H.
Tidak ada perbeda-
an yang bermakna,
terima Ho
Tidak keliru
(probability =
1 -- beta)
kekeliruan jenis
II/negatif semu
(probability
=
beta)
kekeliruan jenis I/
positif semu
(probability = alfa)
tidak keliru
(probability = 1 -- alfa)
Ho = hipotesa nol.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
5
daan hasil pengobatan yang bermakna antara kelompok ex-
perimental dan kelola, padahal dalam 9 uji klinik lain yang
serupa perbedaan yang bermakna itu selalu dijumpai.
Pengertian positif semu dan negatif semu dari uji klinik akan
lebih mudah difahami bila uji klinik dianggap analog de-
ngan tes diagnostik (7). Suatu test diagnostik dinyatakan
positif semu bila tes menunjukkan hasil
yang positif, tetapi
penyakit yang sesungguhnya tidak ada. Misalnya hasil peme-
riksaan sputum menunjukkan adanya sel-sel ganas, tetapi
pemeriksaan lebih lanjut (dengan foto- dan biopsi) tidak me-
nunjukkan adanya kanker paru. Bila dalam tes diagnostik
ini besarnya hasil positif semu adalah alfa = 0,05 , maka
nilai 1--alfa (= 0,95) mencerminkan spesifisitas dari test
diagnostik yang bersangkutan.
Dengan menganggap beta sama dengan nilai negatif semu
dalam tes diagnostik, maka dengan jalan pikiran yang sama
dengan diatas, nilai 1 -- beta mencerminkan sensitivitas dari
tes diagnostik.(Lihat Tabel I). Dengan demikian, sesungguh-
nya uji klinik adalah suatu alat ukur yang digunakan untuk
menilai manfaat pengobatan, yang sensitivitas dan spesifi-
sitasnya ditentukan oleh besar sampel. Makin besar jumlah
sampel makin spesifik dan makin sensitif hasil yang diperli-
hatkan oleh uji klinik
yang bersangkutan, dan berarti pula
makin kecil peranan faktor kebetulan dalam mempengaruhi
hasil uji klinik. Besar sampel yang memadai untuk suatu uji
klinik adalah :
n =
besar sampel perkelompok;
. perbedaan hasil pengobatan yang
diduga secara klinis bermakna.
Z
,
=
nilai yang didapatkan pada tabel distribusi normal sesuai de-
ngan
dan
p1
=
proporsi kesembuhan dengan obat I; p 2 = proporsi kesembuhan
dengan obat II, p =
1/2
(p1 + p2).
Biasanya jumlah sampel yang diperlukan untuk suatu uji
klinik sudah tersedia dalam bentuk tabel (8).
Ada atau tidaknya peranan faktor prognostik dalam mem-
pengaruhi hasil pengobatan dapat ditentukan bila si peneliti
tidak lupa mengelompokkan penderita atas beberapa sub-
kelompok berdasarkan tingkat prognosis penyakit yang sama,
dan kemudian melakukan analisa statistik atas data yang
berasal dari subkelompok yang sama, masing-masing dari
kelompok experimental dan kelola. Suatu hasil uji klinik
mungkin saja memberikan perbedaan yang bermakna antara
kelompok eksperimental dengan kelompok kelola, tetapi
perbedaan yang bermakna itu tidak terlihat bila hasil pengo-
batan dibandingkan dalam subkelompok yang sama tingkat
prognostiknya. Misalnya, adalah hasil uji klinik dibawah ini.
(Lihat Tabel II).
Dalam contoh uji klinik ini sekaligus juga terlihat bahwa
penderita dalam kelompok obat A dan B tidak sebanding
dimana dalam kelompok A tercakup lebih banyak penderita
yang penyakitnya berat, sedangkan pada kelompok B terca-
kup lebih banyak penderita yang lebih ringan penyakitnya.
Hasil pengobatan total memberi kesan obat B lebih baik
daripada obat A. Sebaliknya suatu uji klinik yang memberikan
hasil pengobatan yang sama pada kelompok experimental
dan kelola, dapat mengungkapkan perbedaan hasil yang ber-
makna bila dibandingkan dalam tingkat prognostik yang sama.
Lihat hasil analisa uji klinik dibawah ini. (Lihat Tabel III).
Dalam contoh uji klinik ini terlihat bahwa ada perbedaan
hasil kesembuhan antara placebo, obat A dan obat B, pada
tingkat prognosa yang sama.
Dari uraian diatas dapat diringkaskan bahwa dalam uji
klinik, analisa statistik diperlukan untuk :
menilai kesebandingan ("comparability
"
) antara kelompok
experimental dangan kelompok kelola.
TABEL
II :
Perbedaan has
il
kesembuhan karena penderita kelompok
A
B
tidak sebanding
OBAT A
OBAT B
jumlah pasien
sembuh
jumlah pasien sembuh
Penyakit ringan
30
24(80%)
70
56(80%)
(prognosa
baik)
Penyakit berat
70
14(20%)
30
6(20%)
(prognosa
buruk)
Total
100
38(38%)
100
62(62%)
TABEL III :
Hasil total pengobatan sama, namun ada perbedaan hasil pada tingkat
prognostik yang sama
PLACEBO
OBAT A
OBAT B
jumlah pasien
sembuh jumlah pasien
sembuh jumlah pasien sembuh
Prognosa baik
50
35(70%)
50
45(90%)
50
25(50%)
Prognosa jelek
50
15(30%)
50
5(10%)
50
25(50%)
Total
100
50(50%)
100
50(50%)
100
50(50%)
6 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
·
· menilai apakah ada perbedaan hasil pengobatan yang ber-
makna antara kelompok experimental dengan kelompok
kelola
· menilai peranan faktor prognostik terhadap hasil pengo-
batan.
PENUTUP
Uji klinik yang telah selesai dikerjakan biasanya diberi-
takan atau dibacakan dalam majalah atau pertemuan ilmiah.
Seorang peneliti harus bersifat jujur dan cermat, dimana ia
harus meninjau kembali secara kri
tis pekerjaan yang telah
dilakukannya, dan berusaha menghindari interpretasi yang
berlebihan dari hasil uji klinik yang telah dikerjakannya.
Hanya dia yang sesungguhnya mengetahui kualitas dan keter-
batasan data yang diperoleh. Seringkali seorang peneliti tidak
mengindahkan masalah "drop outs", tidak mencatat dan
tidak menganalisa data efek samping, keliru dalam memilih
parameter (variable) yang sesuai, salah menggunakan tes
statistik yang sesuai, dan lain sebagainya.
Di Indonesia pemberitaan tentang hasil uji klinik
ini cukup
banyak, dan telah dilakukan pengamatan terhadap persya-
ratan yang harus dipenuhi dalam menge
rjakan uji klinik.
Ternyata
sedikit sekali dari uji klinik tersebut yang memenuhi
persyaratan (9). Kekurangan utama yang terlihat adalah uji
klinik tersebut tidak mempunyai kelola, alokasi random
tidak dikerjakan, jumlah sampel tidak memadai, dan tidak
ada analisa statistik. Hasil-hasil uji klinik seperti ini tentu
saja mudah memberikan kesimpulan yang menyesatkan.
Agaknya kebanyakan dari uji klinik yang ada di Indonesia
digolongkan sebagai
"
promotional trial" atau merupakan
"testimonial report" yang disponsori perusahaan farmasi,
sehingga seringkali mengabaikan persyaratan ilmiah yang
harus dipenuhi. Seharusnya seorang peneliti sanggup membuat
rancangan percobaan sendiri, dan berani menolak rancangan
percobaan yang disodorkan sponsor bila dianggap kurang
bermutu.
Dr. D. L. Sackket (6) telah menghitung bahwa dalam me-
laksanakan penelitian klinik yang bersifat analitik ada 56 je-
bakan yang dapat menjadi sumber bias.Sumber kesalahan ke-
banyakan terjadi pada fase-fase perencanaan dan pelaksanaan,
dimana kesalahan ini tidak dapat diperbaiki lagi setelah uji
klinik selesai dilaksanakan.
Banyaknya kemungkinan kesalahan yang dapat te
rjadi pada studi
analitik.
Melihat begitu banyaknya jebakan
-jebakan yang dapat men-
jadi sumber kekeliruan, dan mengingat masih rendahnya mutu
uji klinik di Indonesia, maka seorang peneliti harus berusaha
memperbaiki sikap, meningkatkan ilmu serta ketrampilan
dalam penyelenggaraan uji klinik.
Uji klinik adalah sesuatu yang mudah diucapkan tetapi
memerlukan pengorganisasian yang rumit dan harus ditangani
secara cermat oleh peneliti ahli.
KEPUSTAKAAN
1. Bull JP. The historical development of clinical therapeutic trials.
J Chronic Dis. 1959; 10: 218 -248.
2. Feinstein AR. Statistics versus science in the design of experiments.
Clin Pharmacol Ther. 1970; 11: 282 -- 292.
3. Gore SM. Assessing Clinical Trials, First step. Brit Med J. 1981;
282: 1605 -- 1607.
4. Goldstein A, Aronow L, Kalman JM. Principles of Drug Action
The Basis of Pharmacology. Dalam chapter 14. Drug Evaluation
in Man, 779--832. Wiley Int. Ed. , 1974.
5. Goodman LS, Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
5
th
edition, Mc. Milian, New York, 1975.
6. Sackett DL. Bias in analytic research. J Chronic Dis 1979; 32 :
51--63.
7. Feinstein AR. Clinical biostatistics XXXIV. The other side of
statistical significance : alpha, beta, delta, and the calculation of
sample side. Clin Pharmacol Ther. 1975; 18: 491 -- 504.
8. Rumke CL. Uncertainty as to the acceptance or rejection of the
prsence of an effect in relation to the number of observations in
an experiment. Triangle 1968; 8: 284 -- 289.
9. Muchtar A, Syamsudin U, Sardjono SO, Setiawan B. Assessment
of Clinical Trial Reports. Report Cases from University of Indonesia
School of Medicine. The 2
nd
Asian/Western Pasific Regional Meet-
ing of Pharmacologists, Yogyakarta, Indonesia June 1979.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
7