Pengaruh Pemberian Eritropoietin terhadap Proliferasi Sel Tumor, Angiogenesis, dan Tromboemboli pada Pasien Kanker

Kalbe.co.id - Pemberian eritropoietin pada pasien kanker belakangan ini semakin terbatas seiring dengan adanya beberapa uji klinis yang menunjukan peningkatan mortalitas pada kelompok pasien kanker yang mendapat eritropoietin, serta penambahan peringatan dalam berbagai guideline internasional bahwa pemberian eritropoietin dapat meningkatkan angka mortalitas. Namun begitu, eritropoietin tetap diindikasikan dan direkomendasikan, hanya saja mengalami perubahan aturan pemberian, sehingga tetap aman diberikan.

Suatu ulasan menyeluruh yang membahas tentang pengaruh pemberian eritropoietin terhadap proliferasi sel tumor, angiogenesis, dan tromboemboli dipublikasikan dalam jurnal The Oncologist, 2009. Berikut poin-poin resumenya :

Apakah Epoetin Meningkatkan Pertumbuhan Sel Tumor / Kanker ?

• Berbagai bukti dari studi preklinis mengenai reseptor epoetin (EPOR) masih kontroversial. EPOR dideteksi berada di dalam sitoplasma dan bukan di permukaan sel. Jika memang demikian, maka terapi dengan epoetin tidak akan mengaktifkan pensinyalan dari EPOR. Selain itu, sel progenitor eritropoietik yang tentu mengalami ekspresi EPOR, terlihat bahwa imunoreaktifitas EPOR dapat disebabkan oleh bentuk reseptornya yang imatur yang tidak berkontribusi terhadap signalling EPOR.
• Pertanyaan apakah sel tumor dapat mengikat epoetin telah diteliti pada sedikitnya 2 penelitian pre-klinis. Hasil kedua penelitian tersebut mengungkapkan bahwa tidak terjadi ikatan yang bermakna antara radiolabeled epoetin dengan sel tumor. Penelitian Henke, et al, juga dibahas. Hal yang menarik adalah, walaupun penelitian Henke menunjukkan adanya perburukan progresifitas pada pasien kanker kepala dan leher dengan EPOR+ dibandingkan EPOR- yang mendapat epoetin beta, ternyata dinilai tidak valid. Alasannya reagen yang digunakan tidak spesifik dan yang terdeteksi bukanlah EPOR melainkan HSP70 yang memang diketahui mengalami overekspresi pada tumor dengan keganasan tinggi.
• Selain itu, disampaikan pula bahwa hingga kini belum ada antibodi yang valid untuk mendeteksi EPOR hingga tahap protein.

Apakah Terapi Epoetin Menstimulasi EPOR pada Sel Tumor ?

• Umumnya, penelitian in vivo dan in vitro menunjukkan efek netral, dan tidak ada yang menunjukkan efek negatif mengenai hal ini. Beberaoa studi in vitro pada berbagai galur sel menunjukkan bahwa epoetin meningkatkan proliferasi dan/atau resistensi apoptosis, namun konsentrasi farmakologinya sangat tinggi melampaui kadar normal ataupun kadar pada pasien yang mendapat terapi epoetin. Ikatan epoetin terhadap lajur sel tumor menunjukkan ikatan yang lemah atau tidak ada ikatan.
• Sebenarnya peran EPOR dalam progresifitas tumor hingga kini belum diketahui sepenuhnya. Gen EPOR itu sendiri bukanlah suatu onkogen dan tidak mengalami amplifikasi pada sel tumor, serta tidak diketahui adanya keuntungan selektif overekspresi gen ini pada sel tumor.
• Studi preklinik menunjukkan bahwa terapi epoetin tidak menyebabkan menurunnnya respon terapi.
• Mengenai efek pemberian epoetin terhadap angiogenesis, hingga kini belum ada bukti pada pasien yang mendapat kemoterapi bahwa pemberian epoetin dapat menstimulasi pertumbuhan tumor melalui peningkatan angiogenesis.

Bagaimana Pengaruh Epoetin Terhadap Kejadian Tromboemboli ?

• Mekanisme epoetin dalam meningkatkan mortalitas melalui efek samping tromboemboli hingga kini merupakan penjelasan yang paling mungkin. Pasien kanker memiliki kecenderungan mengalami tromboemboli dengan insiden antara 4 – 20 % dan merupakan penyebab utama kematian. Risiko terjadinya tromboemboli ini 4,1 kali lipat lebih tinggi dibandingkan pasien bukan kanker dan meningkat menjadi 6,5 kali lipat pada pasien kanker yang mendapat kemoterapi
• Beberapa faktor risiko terjadinya tromboemboli yang telah teridentifikasi. Pemberian epoetin merupakan salah satu faktor risiko di samping faktor risiko lainnya.
• Pada suatu penelitian menggunakan epoetin beta (Aapro, et al), dihasilkan data bahwa pemberian epoetin beta meningkatkan terjadinya tromboemboli (13% vs 6% untuk kontrol) namun tidak meningkatkan insiden terjadinya tromboemboli serius maupun mortalitas (p>0,05).
• Suatu penelitian meta-analisa terhadap penelitian epoetin alfa dengan target Hb 12 g/dL terlihat mengalami peningkatan tromboemboli (hazard ratio 1,48; 95% CI, 1,92 – 2,38).
• Dalam berbagai uji klinis, target Hb terlihat berkorelasi terhadap insiden terjadinya tromboemboli. Namun dosis epoetin tidak terlihat mempengaruhi terjadinya efek samping ini.
• Insiden terjadinya tromboemboli lebih tinggi pada penggunaan epoetin yang off-label (target Hb melebihi rekomendasi [12 g/dL]). Tidak ada studi perbandingan antara berbagai jenis epoetin dengan risiko peningkatan terjadinya tromboemboli.
• Penulis menyatakan bahwa insiden tromboemboli jarang menjadi masalah jika epoetin diberikan sesuai indikasi dan jika dibutuhkan menggunakan anti-koagulan.